非選擇性β—受體阻滯劑對(duì)失代償肝硬化患者循環(huán)及腎損傷的影響研究

武瑞 劉春濤 傅曉晴

[摘要] 目的 非選擇性β-受體阻滯劑（NSBBs）可降低肝硬化患者門脈壓和靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)。探討當(dāng)這些患者發(fā)生自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）時(shí)，應(yīng)用NSBBs治療，對(duì)患者循環(huán)儲(chǔ)備的影響、肝腎綜合征（HRS）的發(fā)生率及風(fēng)險(xiǎn)研究。且研究NSBBs對(duì)伴或不伴有SBP的肝硬化腹水患者的影響。 方法 回顧性分析2012年7月～2016年6月在我科住院的215例肝硬化患者，并將215例患者分為單純腹水組和SBP兩組，研究應(yīng)用NSBBs對(duì)兩組患者血流動(dòng)力學(xué)的影響和發(fā)生HRS的風(fēng)險(xiǎn)。 結(jié)果 ①?gòu)难鲃?dòng)力學(xué)方面來看，SBP組患者的基礎(chǔ)心率（HR）高于單純腹水組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），而SBP組在動(dòng)脈收縮壓（SAP）、平均動(dòng)脈壓（MAP）方面與單純腹水組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.01），但腹膜炎組患者的SAP、MAP普遍低于單純腹水組。②在診斷SBP后，應(yīng)用NSBBs組患者的靜脈曲張破裂出血的發(fā)病率較高。雖然未用NSBBs組與應(yīng)用NSBBs組在SAP、MAP方面無明顯差異（P>0.05），但用NSBBs治療的患者有較低的SAP和MAP。HRS發(fā)生率在應(yīng)用NSBBs組較高，未用NSBBs組較低。結(jié)論 對(duì)于肝硬化合并SBP患者，NSBBs可增加血流動(dòng)力學(xué)損害的比例和HRS的風(fēng)險(xiǎn)；肝硬化合并SBP患者不應(yīng)該接受NSBBs治療。

[關(guān)鍵詞] 肝硬化；β-受體阻滯劑；自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎；肝腎綜合征

[中圖分類號(hào)] R575.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）25-0005-05

[Abstract] Objective Non-selective β-receptor blockers（NSBBs） can reduce the risk of portal hypertension and variceal bleeding in patients with cirrhosis. To investigate the effect of NSBBs on the circulatory reserve， incidence of hepatorenal syndrome （HRS） and risk when these patients develop spontaneous bacterial peritonitis （SBP）. We investigated the effect of NSBBs on cirrhotic patients with or without SBP. Methods 215 patients with cirrhosis who were retrospectively analyzed in our department from July 2012 to June 2016. 215 patients were divided into two groups： simple ascites group and SBP group. NSBBs were used to study the impact of hydrodynamics of the two groups of patients and the risk of HRS. Results 1. From the hemodynamic point of view， the basal heart rate（HR） in the SBP group was higher than that in the ascites group. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.01）， while the SBP group was in the arterial systolic pressure. There was no significant difference in （SAP） and mean arterial pressure （MAP） between the ascites group and the ascites group （P>0.01）. However， SAP and MAP in the peritonitis group were generally lower than those in the ascites group. 2.After the diagnosis of SBP， the incidence of variceal hemorrhage in patients with NSBBs was higher. Although there was no statistically significant difference in SAP and MAP between the non-NSBBs group and the NSBBs group（P>0.05）. However， patients treated with NSBBs had lower SAP and MAP. The incidence of HRS was higher in the NSBBs group than in the non-NSBBs group. Conclusion For patients with cirrhosis combined with SBP， NSBBs increase the proportion of hemodynamic damage and the risk of HRS. Patients with cirrhosis complicated with SBP should not be treated with NSBBs.

[Key words] Liver cirrhosis； β-receptor blockers； Spontaneous bacterial peritonitis； Hepatorenal syndrome

肝硬化是慢性肝炎發(fā)展的結(jié)果，分為代償性肝硬化（一般屬 child-pugh A級(jí)）和失代償性肝硬化（一般屬child-pugh B、C級(jí)）。而失代償期肝硬化患者可出現(xiàn)腹水、肝性腦病及門脈高壓癥引起的食管、胃底靜脈明顯曲張或破裂出血，往往預(yù)后差、并發(fā)癥多、死亡率高。非選擇性β-受體阻滯劑（Nonselective blockers，NSBBs）已被證明能通過抑制兒茶酚胺與β1和β2受體結(jié)合，來降低心輸出量和內(nèi)臟血管收縮，從而降低肝門靜脈壓力，故其在肝硬化患者中應(yīng)用最廣泛，甚至被稱為“肝病中的阿司匹林”，然而，近年來β-受體阻滯劑的作用似乎已經(jīng)改變[1]。最近的研究表明，對(duì)于肝硬化代償期患者，NSBBs已被證明可以減少進(jìn)展至腹水、頑固性腹水和肝腎綜合征（Hepatorenal syndrome，HRS）的風(fēng)險(xiǎn)[3]。另外，NSBBs已被證實(shí)可以降低腸道通透性[4]以及預(yù)防自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（Spontaneous bacterial peritonitis，SBP）的發(fā)展[5]。與此相反，近年來，Serste[6]等人的研究證明了NSBBs對(duì)肝硬化難治性腹水患者的有害影響，進(jìn)而引發(fā)了是否對(duì)這類患者應(yīng)用NSBBs的激烈辯論。Krag等[7]提出了NSBBs的治療窗口假說，這種窗口在肝硬化的自然過程關(guān)閉較晚。Meta分析表明，在肝硬化腹水患者中應(yīng)用NSBBs減少靜脈曲張破裂出血危險(xiǎn)的比例顯著降低[8]，腹水發(fā)生后，這些窗口可能會(huì)終止。因此我們推測(cè)并發(fā)SBP的失代償期肝硬化患者，為了保持循環(huán)儲(chǔ)備，從而關(guān)閉了NSBBs治療的機(jī)會(huì)窗口。

失代償期肝硬化患者容易發(fā)生細(xì)菌感染，這與全身血流動(dòng)力學(xué)的巨大變化密切相關(guān)，而感染發(fā)生后，又會(huì)造成外周血管的收縮反應(yīng)性損傷[10]以及為了保證充足的器官灌注而持續(xù)增長(zhǎng)的心輸出量[7]。然而，高動(dòng)力循環(huán)，心臟補(bǔ)償儲(chǔ)備逐漸減小，會(huì)造成對(duì)急性循環(huán)高壓的自適應(yīng)，這樣就會(huì)容易發(fā)生SBP。而SBP的進(jìn)展與明顯的門靜脈和系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)紊亂相關(guān)，使得低心輸出量的患者發(fā)生HRS的風(fēng)險(xiǎn)更高[11]，從而進(jìn)一步降低生存率。

在失代償期肝硬化時(shí)，由β1受體介導(dǎo)的心率增加對(duì)循環(huán)壓力的自適應(yīng)機(jī)制是下調(diào)的[12]。即降低血壓和心輸出量[13]，從而增加了并發(fā)SBP后的HRS發(fā)生率，導(dǎo)致死亡率的增加。本研究的目的是評(píng)估NSBBs對(duì)SBP的影響及對(duì)SBP進(jìn)展的影響，并評(píng)估應(yīng)用和未應(yīng)用NSBBs治療對(duì)HRS發(fā)生率和HRS進(jìn)展的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012～2016年在我科住院的215例發(fā)生腹水的肝硬化患者分為單純腹水組170例和SBP組45例兩組，其中男154例，女61例。兩組間性別、年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），其他原因引起的腹水患者，如嚴(yán)重的心血管疾病、腎功能不全、肝外惡性腫瘤，而非肝硬化性門靜脈高血壓引起的腹水患者，被排除在研究之外。收集每例患者的詳細(xì)臨床資料。

1.2 方法

在診斷為SBP的45例患者中，根據(jù)是否服用NSBBs普萘洛爾（propranolol）（鹽酸普萘洛爾片，江蘇亞邦安普森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020133），服用方法：晨起空腹口服普萘洛爾10 mg一次/日降低門脈壓力治療（心率≤60次/分停服），分為未用NSBBs組（25例）與應(yīng)用NSBBs組（20例），并比較兩組患者的特點(diǎn)。

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測(cè) 采用AU5400全自動(dòng)生化分析儀對(duì)血清ALB、TBil、CR等進(jìn)行檢測(cè)，采用XE-5000全自動(dòng)血球分析儀對(duì)PLT進(jìn)行檢測(cè)，采用CS-5100全自動(dòng)血凝分析儀對(duì)INR進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.2 末期肝臟模型[14]和Child-Pugh評(píng)分（CPS）[15] 基于患者的病史和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)計(jì)算。

1.2.3 血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估 主要包括HR、SAP、MAP，是基于患者病史參數(shù)計(jì)算。

1.2.4 HRS的診斷 在診斷SBP 90 d內(nèi)，如肌酐水平增加>1.5 mg/dL或倍增至>2.5 mg/dL，排除低血容量休克，診斷為HRS[2]?；颊哂新阅I病病史和非實(shí)質(zhì)性腎損傷，如蛋白尿、血尿，或腎臟超聲檢查異常，亦排除在此分析之外。

1.2.5 SBP的診斷 如腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>250 mL，而無明顯內(nèi)源性腹水感染或無法解釋腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)時(shí)，診斷SBP[2]。

1.3觀察指標(biāo)

比較單純腹水組和SBP組患者的人口學(xué)特征和臨床數(shù)據(jù)基線值；診斷SBP后根據(jù)是否應(yīng)用NSBBs比較兩組的人口學(xué)特征、靜脈曲張出血率、血流動(dòng)力學(xué)及發(fā)生HRS的影響。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2或Fisher精確檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。否則，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 一般資料

215例患者中男154例，女61例，以男性為主（154/215，71.63%），單純腹水組患者明顯多于SBP組（170/45），單純腹水組患者平均年齡（51.96±12.12）歲，SBP組的平均年齡（55.22±11.30）歲，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組在靜脈曲張破裂出血率（25.88%/36.56%）方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；發(fā)病原因方面：無論從病毒性、酒精性合并病毒性、其他原因方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而在免疫性方面，兩組患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（11.11%/2.94%）（P<0.05）。SBP組患者的Child評(píng)分C級(jí)比例明顯高于單純腹水組（46.67%/14.12%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；SBP組患者的TB明顯高于單純腹水組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），SBP組患者的INR高于單純腹水組（1.39±0.52）/（1.26±0.31），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），SBP組患者的CR高于單純腹水組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），SBP組患者的ALB水平低于單純腹水組[（28.70±5.17）g/L/（33.12±6.30）g/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），而兩組患者的PLT水平相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.01）。從血流動(dòng)力學(xué)方面來看，SBP組患者的HR高于單純腹水組（81.91±10.99）/（76.37±9.62）次/min，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），而SBP組在SAP、MAP方面與單純腹水組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但SBP組患者的SAP、MAP普遍低于單純腹水組。見表1。

2.2 NSBBs治療對(duì)首次診斷SBP后各因素之間的比較及靜脈曲張出血率等的影響

共有45例患者發(fā)生至少一次SBP。未用NSBBs組與應(yīng)用NSBBs組在性別、年齡、靜脈曲張破裂出血方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組共有16例患者發(fā)生了靜脈曲張破裂出血，但診斷SBP后應(yīng)用NSBBs組的靜脈曲張破裂出血的發(fā)病率較高（40% vs 32%）。見表2。

2.3 在診斷SBP后是否應(yīng)用NSBBs時(shí)兩組患者的血流動(dòng)力學(xué)比較

應(yīng)用NSBBs治療的患者有較低的HR[（72.65±4.61）次/分 vs （89.32±8.71）次/分]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。雖然未用NSBBs組與應(yīng)用NSBBs組在SAP、MAP方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但應(yīng)用NSBBs治療的患者有較低的SAP和MAP。見表2。

2.4 NSBBs治療對(duì)SBP后發(fā)生HRS的影響

在45例患者中， 首次SBP診斷后HRS患者為5例（排除由休克、低血容量、或慢性腎臟病等引起的腎損傷），發(fā)生率為11.11%（5/45）。兩組HRS的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但在應(yīng)用NSBBs組較高15%（3/20），未用NSBBs組8%（2/25）較低。所有5例患者在HRS首次診斷后90 d內(nèi)均死亡。見表3。

3 討論

近年來，Serste[6]等學(xué)者的一項(xiàng)重要研究表明，NSBBs降低難治性腹水患者的生存率，在學(xué)者中引發(fā)了關(guān)于晚期肝硬化患者合理使用NSBBs的熱烈討論。基于此，本文回顧性分析了2012～2016年在我科住院的215例肝硬化患者的資料。本研究人口包括滿足本研究的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，是基于單中心、大隊(duì)列研究。結(jié)果顯示在人口學(xué)特征與臨床數(shù)據(jù)基線值方面，單純腹水組和SBP組在靜脈曲張破裂出血率方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；發(fā)病原因方面：無論從病毒性、酒精性合并病毒性、其他原因方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而在免疫性方面，SBP組患者比例與單純腹水組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。從血流動(dòng)力學(xué)方面來看，SBP組患者的HR高于單純腹水組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），SBP組患者的SAP和MAP普遍低于單純腹水組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。另外，SBP組患者的Child評(píng)分C級(jí)的比例明顯高于單純腹水組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

本研究中的患者以前均有腹水。由于已證實(shí)NSBBs治療可以降低代償性肝硬化患者腹水的風(fēng)險(xiǎn)[3]，因此在首次失代償以前NSBBs的整體效果無法在本研究中進(jìn)行評(píng)估，為進(jìn)一步Meta分析評(píng)估NSBBs對(duì)晚期肝硬化患者SBP發(fā)展的影響提供了一個(gè)理由。

在Serste等[6]的研究中，近一半患者接受較高劑量160 mg一次/d的NSBBs普萘洛爾（propranolol）治療。另一個(gè)連續(xù)交叉研究中[16]，普萘洛爾治療被認(rèn)為與穿刺風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的循環(huán)障礙性難治性腹水及肝硬化相關(guān)。在這項(xiàng)研究中7/10患者接受160 mg/d的普萘洛爾。因?yàn)楦逳SBBs劑量對(duì)全身循環(huán)有深遠(yuǎn)的影響，血流動(dòng)力學(xué)受損的患者或許不能很好地耐受，如晚期肝硬化患者。因此，Robins等[17]建議對(duì)頑固性腹水患者使用較低劑量的NSBBs是安全的。在Banares R[18]和 Reiberger T[19]的研究中也認(rèn)為：大幅降低NSBBs劑量其不僅能有效降低門靜脈壓力（額外的α1受體的抑制作用），也可導(dǎo)致MAP更為明顯減少[18]。這與我們的研究結(jié)果相似。

Senzolo等[5]研究顯示NSBBs治療對(duì)SBP的發(fā)展有潛在的好影響，其Meta分析也支持這一點(diǎn)。但有研究已經(jīng)證實(shí)當(dāng)細(xì)菌感染時(shí)，30%的肝硬化患者在1個(gè)月內(nèi)死亡，另外30%在1年內(nèi)死亡[3]。細(xì)菌感染的發(fā)展可能會(huì)造成危重患者與肝硬化患者不良預(yù)后及循環(huán)儲(chǔ)備影響。這一假設(shè)是由最近的數(shù)據(jù)支持的，這一數(shù)據(jù)基于肝硬化患者重癥膿毒癥或膿毒性休克進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室的死亡率，NSBBs在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定期間停止治療。在3～6個(gè)月時(shí)觀察到從重癥監(jiān)護(hù)轉(zhuǎn)出并重新建立NSBBs治療的患者死亡率較高。同樣，本研究中在診斷SBP后，應(yīng)用NSBBs組患者的靜脈曲張破裂出血的發(fā)病率較高（40% vs 32%）。因此，我們也認(rèn)為NSBBs治療應(yīng)在首次診斷SBP時(shí)停止，是否在解決SBP后永久終止或重啟NSBBs治療需要進(jìn)一步謹(jǐn)慎評(píng)估。

大部分學(xué)者認(rèn)為NSBBs治療在單純腹水時(shí)對(duì)全身血流動(dòng)力學(xué)只有較小的影響，因此不會(huì)增加血流動(dòng)力學(xué)受損的患者比例，但對(duì)合并SBP時(shí)沒有更多的研究。而本研究表明在SBP診斷時(shí)，應(yīng)用NSBBs治療的患者有更低的SAP和MAP。同時(shí)有研究認(rèn)為SBP和低心臟輸出患者已被證明有較高的HRS風(fēng)險(xiǎn)[11]，NSBBs治療已被發(fā)現(xiàn)會(huì)進(jìn)一步惡化肝硬化患者心輸出量[13]。這些結(jié)果為全身血流動(dòng)力學(xué)和HRS及肝硬化患者急性腎損傷易感性相比NSBBs治療后SBP發(fā)展的不利影響做出了病理生理解釋，本研究也表明HRS發(fā)生率在應(yīng)用NSBBs組較高（3/20，15%），未用NSBBs組（2/25， 8%）較低。本研究支持以前的假設(shè)與觀測(cè)數(shù)據(jù)[20-21]。

本研究的主要局限性來自于回顧性研究?；颊唠S訪的連續(xù)性缺乏，這些是限制研究結(jié)論的最主要因素。同時(shí)由于患者沒有前瞻性，藥物依從性和間歇性中斷NSBBs治療不能完全排除。

這是我們對(duì)診斷肝硬化合并SBP使用NSBBs治療后不利影響的首次研究觀察。研究結(jié)果支持Krag等[7]在病理生理上引人注目的窗口假設(shè)，將SBP做為關(guān)閉NSBBs治療窗口的臨床事件。然而，在解決SBP后是否重新開啟治療窗口仍不清楚。未來高度鼓勵(lì)前瞻性、隨訪時(shí)間較長(zhǎng)、患者依從性好的研究以進(jìn)一步指導(dǎo)NSBBs的合理使用。

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（收稿日期：2018-02-07）