急性主動(dòng)脈夾層患者血清中D—二聚體、MMP—9水平變化及臨床意義

孟少志 劉奇娟

[摘要] 目的 探討急性主動(dòng)脈夾層（AAD）患者血清D-二聚體、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平變化及臨床意義。 方法 選取2014年1月～2016年10月武漢市中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的AAD患者104例作為AAD組，心肌梗死患者96例作為心肌梗死組；選擇同期我院健康體檢者100名作為對(duì)照組。根據(jù)AAD患者預(yù)后情況分為存活組82例，死亡組22例；比較不同組靜脈血D-二聚體和MMP-9水平，并分析AAD患者血清D-二聚體、MMP-9水平與臨床主動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的相關(guān)性。 結(jié)果 AAD組患者血清D-二聚體、MMP-9水平顯著高于心肌梗死組和對(duì)照組，且心肌梗死組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。死亡組患者血清D-二聚體、MMP-9水平顯著高于存活組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。Pearson相關(guān)性分析顯示，AAD患者血清D-二聚體水平和MMP-9均與風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)（r = 0.672、0.568，均P < 0.05）。 結(jié)論 AAD患者的D-二聚體和MMP-9水平均顯著升高，D-二聚體和MMP-9水平越高，則死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，密切監(jiān)測(cè)兩指標(biāo)對(duì)臨床AAD的診斷和預(yù)后具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 急性主動(dòng)脈夾層；D-二聚體；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；心肌梗死

[中圖分類號(hào)] R543.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）09（a）-0144-04

[Abstract] Objective To investigate the changes and clinical significance of serum D-dimer and matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） in patients with acute aortic dissection （AAD）. Methods From January 2014 to October 2016， 104 patients with AAD admitted in the Central Hospital of Wuhan （"our hospital" for short） as AAD group， 96 patients with myocardial infarction as myocardial infarction group and 100 healthy people carried the physical examination in our hospital at the same period were selected as control group. According to the prognosis， all the AAD patients were divided into survival group （82） and death group （22）. Levels of D-dimer and MMP-9 in different groups of venous blood were compared， and the correlation between the levels of serum D-dimer， MMP-9 and clinical aortic risk score in AAD patients was analyzed. Results The levels of serum D-dimer and MMP-9 in AAD group were significantly higher than those of the myocardial infarction group and control group， and the myocardial infarction group was significantly higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of serum D-dimer and MMP-9 in the death group were significantly higher than those in the survival group， and the differences were statistically significant （P < 0.01）. Pearson correlation analysis showed that levels of serum serum D-dimer and MMP-9 were positively correlated with risk score （r = 0.672， 0.568， all P < 0.05）. Conclusion The levels of D-dimer and MMP-9 in the patients with AAD are significantly increased. The higher the level of D-dimer and MMP-9， the higher the risk of death， closely monitoring the two indicators has important application value in the diagnosis and prognosis of clinical AAD.

[Key words] Acute aortic dissection； D-dimer； Matrix metalloproteinase-9； Myocardial infarction

急性主動(dòng)脈夾層（acute aortic dissection，AAD）是臨床上常見的心血管急危重癥，該病病情發(fā)展突然且兇險(xiǎn)，如不給予及時(shí)有效的治療，臨床死亡率較高。因此，快速準(zhǔn)確地對(duì)ADD進(jìn)行診斷具有十分重要的意義[1]。目前，臨床主要通過觀察臨床體征和超聲心電圖、主動(dòng)脈CT血管造影（CTA）或磁共振等影像學(xué)檢查[2]診斷AAD。但這些診斷技術(shù)所需的時(shí)間較長(zhǎng)，不適用于生命體征不穩(wěn)定的AAD患者，且不能反映患者疾病變化情況。此外，AAD與心肌梗死或其他急性心臟疾病臨床表現(xiàn)十分相似，不易辨別，若未及時(shí)得到準(zhǔn)確的診斷和治療很可能導(dǎo)致AAD患者死亡[3]。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白降解過程中的產(chǎn)物，可以反映機(jī)體纖溶凝血情況，而基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）則是膠原蛋白降解的重要酶[4]，兩者與AAD發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[4]。本研究通過對(duì)AAD患者血漿D-二聚體、MMP-9進(jìn)行檢測(cè)，旨在探討AAD患者血清D-二聚體和MMP-9水平變化及其對(duì)AAD的早期輔助診斷的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年1月～2016年10月收治于武漢市中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）的104例AAD患者作為AAD組。選取我院同期急性心肌梗死患者96例作為心肌梗死組，所有患者經(jīng)皮選擇性冠狀動(dòng)脈造影術(shù)、心電圖檢查、病史、心肌酶譜檢查確診。另選取同期我院體檢健康者100名作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均有胸部撕裂樣疼痛癥狀，癥狀出現(xiàn)時(shí)間小于3 d；②患者診斷明確，經(jīng)CT血管造影確診；③臨床資料完整，實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)完整；④患者及家屬對(duì)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胸主動(dòng)脈瘤壁內(nèi)血腫和外傷性胸主動(dòng)脈夾層患者；②合并先天性心臟病和先天性血管發(fā)育異常患者；③合并血液系統(tǒng)疾病患者；④有近期手術(shù)史患者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均對(duì)本研究知情同意。三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

AAD組接受治療后的第1天抽取患者靜脈血液，并檢測(cè)血漿中D-二聚體和MMP-9水平。心肌梗死組患者和對(duì)照組均在入院時(shí)進(jìn)行血液D-二聚體和MMP-9水平測(cè)定。對(duì)AAD患者體征和臨床檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行記錄，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。發(fā)病15 d開始進(jìn)行覆膜支架腔內(nèi)隔絕治療，并記錄AAD患者治療效果。根據(jù)AAD患者預(yù)后情況分為存活組82例，死亡組22例。比較不同預(yù)后AAD患者血清D-二聚體和MMP-9水平，并分析AAD患者血清D-二聚體、MMP-9水平與臨床主動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的相關(guān)性。

1.2.1 血清D-二聚體檢測(cè) 各組研究對(duì)象于入院24 h內(nèi)采集5 mL靜脈血，3000 r/min離心10 min，收集上清存放于-80℃。D-二聚體檢測(cè)采用定量免疫比濁法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自安徽伊普諾康生物工程有限公司，按照試劑說明書操作。

1.2.2 血清MMP-9檢測(cè) 各組研究對(duì)象于入院24 h內(nèi)采集5 mL靜脈血，3000 r/min離心10 min，收集上清存放于-80℃。MMP-9檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自上?？ㄟ~舒生物科技有限公司，按照試劑說明書操作。

1.2.3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 依據(jù)急性主動(dòng)脈疾病的治療措施和確診手段總結(jié)了AAD的12項(xiàng)臨床風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，根據(jù)急性主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分辦法[5]將其分為三類：高風(fēng)險(xiǎn)體征、高風(fēng)險(xiǎn)疼痛特征以及高風(fēng)險(xiǎn)誘因。AAD的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：三類中都沒有臨床風(fēng)險(xiǎn)的為0分；每一類中出現(xiàn)臨床風(fēng)險(xiǎn)的為1分；若具備三個(gè)高危特征類別每類別中的任意一條，則記為1分；各項(xiàng)得分之和就是AAD的總得分，最高分為3分。

1.3 隨訪

以患者入院就診為隨訪觀察起始時(shí)間，隨訪方式包括電話、復(fù)診相結(jié)合。末次隨訪時(shí)間2018年2月，隨訪時(shí)間16～36個(gè)月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson分析；以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)比較

AAD組和心肌梗死組的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分分別為（2.00±0.46）、（0.32±0.13）分；AAD組的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分顯著高于心肌梗死組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 5.873，P < 0.05）。

2.2 各組血清D-二聚體和MMP-9水平的比較

AAD組患者血清D-二聚體、MMP-9水平顯著高于心肌梗死組和對(duì)照組，心肌梗死組血清D-二聚體、MMP-9水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 不同預(yù)后AAD患者血清D-二聚體和MMP-9水平比較

死亡組患者血清D-二聚體、MMP-9水平顯著高于存活組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表3。

2.4 AAD患者血清D-二聚體和MMP-9與風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析顯示，AAD患者血清D-二聚體水平和MMP-9均與風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)（r = 0.672、0.568，均P < 0.05）。

3 討論

AAD是指當(dāng)內(nèi)膜存在破口時(shí)，主動(dòng)脈腔中的血液通過破損處進(jìn)入主動(dòng)脈壁中層，從而形成夾層血腫，且在血流壓力的作用下，逐漸在主動(dòng)脈中層內(nèi)擴(kuò)展[6-7]。該病發(fā)病急、兇險(xiǎn)、病死率高，需進(jìn)行及時(shí)有效的搶救。由于解剖部位上主動(dòng)脈與心臟毗鄰，且AAD與心肌梗死及其他心血管疾病臨床癥狀和體征較為相似，給臨床診斷帶來一定的難度。目前，臨床上主要通過影像學(xué)的方法對(duì)AAD進(jìn)行診斷，但影像學(xué)診斷技術(shù)所需的時(shí)間較長(zhǎng)，不適用于生命體征不穩(wěn)定的AAD患者[7-9]。此外，影像診斷技術(shù)價(jià)格比較昂貴，且需要搬動(dòng)患者，搬動(dòng)過程中容易動(dòng)脈瘤破裂，將造成嚴(yán)重后果。因此，尋找高靈敏度和高特異性的疾病標(biāo)志物對(duì)AAD診斷和治療具有重要意義。

D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，與纖溶活性和凝血功能密切相關(guān)，是臨床診斷血栓的有效指標(biāo)[10]。目前，已有研究報(bào)道AAD患者D-二聚體水平異常升高[11-12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AAD組患者血清D-二聚體水平顯著高于心肌梗死組和對(duì)照組，心肌梗死組血清D-二聚體水平顯著高于對(duì)照組。其可能原因是AAD患者的主動(dòng)脈內(nèi)膜發(fā)生破損從而與中層分離，而破損處的凝血系統(tǒng)被激活[13-14]；此外，血液流進(jìn)假腔的速度比較緩慢容易促進(jìn)血栓的形成，從而激活纖溶系統(tǒng)。凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的激活會(huì)直接導(dǎo)致D-二聚體水平的升高[15]。心肌梗死患者發(fā)生血栓的血管數(shù)量與體積均較主動(dòng)脈少，也可引起血清D-二聚體異常升高，但對(duì)全身纖溶系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)的影響相對(duì)較低[16]。因此，D-二聚體水平顯著低于AAD患者。

MMP-9為細(xì)胞外基質(zhì)降解所必需的內(nèi)源性蛋白酶，是細(xì)胞外基質(zhì)的重要生理性調(diào)節(jié)物質(zhì)之一，對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成與降解發(fā)揮著十分重要的作用[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，AAD組患者血清MMP-9水平顯著高于心肌梗死組和對(duì)照組，心肌梗死組患者血清MMP-9水平顯著高于對(duì)照組，其主要原因是當(dāng)發(fā)生AAD時(shí)，受累的主動(dòng)脈壁外膜滋養(yǎng)層血管腔及其周圍浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞釋放的MMP-9增多，從而導(dǎo)致外膜彈力蛋白受到破壞，且進(jìn)一步浸潤(rùn)到細(xì)胞外基質(zhì)造成結(jié)構(gòu)蛋白廣泛破壞[18-19]。相對(duì)于AAD患者來說，心肌梗死組血清MMP-9則較低，這與心肌梗死的發(fā)病機(jī)制主要是冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破潰，血栓形成有關(guān)，而這種病變引起的MMP-9升高作用遠(yuǎn)低于主動(dòng)脈壁中層破裂的作用[20-22]。

本研究還對(duì)不同預(yù)后AAD患者血清D-二聚體和MMP-9水平進(jìn)行了比較，結(jié)果死亡組患者血清D-二聚體、MMP-9水平顯著高于存活組。提示AAD患者血清D-二聚體和MMP-9水平越高，則死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。從Pearson相關(guān)性分析顯示，AAD患者血清D-二聚體水平和MMP-9均與風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，提示臨床上可以通過對(duì)AAD患者血清D-二聚體和MMP-9水平的觀察，為患者預(yù)后判斷提供依據(jù)。

本研究依然存在一些局限性?；仡櫻芯康难芯恐黧w多為胸痛患者，這就容易導(dǎo)致非典型AAD患者的遺漏。此外，本研究AAD組、存活組及死亡組中的AAD患者血清D-二聚體和MMP-9水平比先前文獻(xiàn)[4-5，14]中報(bào)道的均高，這可能與本研究選定在患有主動(dòng)脈夾層的特定人群有關(guān)。為克服這個(gè)限制，我們應(yīng)該在診斷流程圖指導(dǎo)下收集急診胸痛患者，并通過多中心、大樣本進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證。

綜上所述，AAD患者的D-二聚體和MMP-9水平均較正常組顯著升高，血清D-二聚體和MMP-9水平越高，則死亡風(fēng)險(xiǎn)越高；AAD患者血清D-二聚體水平和MMP-9均與風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)。這對(duì)臨床AAD的診斷、治療和預(yù)后具有重要價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Nienaber CA，Clough RE. Management of acute aortic dissection [J]. Lancet，2015，385（9970）：800.

[2] 宋云方.急性主動(dòng)脈夾層并發(fā)全身炎癥反應(yīng)中血小板活化情況分析[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2017，35（4）：588-591.

[3] Nazerian P，Mueller C，Soeiro AM，et al. Diagnostic Accuracy of the Aortic Dissection Detection Risk Score Plus D-Dimer for Acute Aortic Syndromes：The ADvISED Pro-spective Multicenter Study [J]. Circulation，2018，137（3）：250-258.

[4] 朱偉棟.D-二聚體檢測(cè)在急性主動(dòng)脈夾層急診早期診斷中的意義[J].中華衛(wèi)生應(yīng)急電子雜志，2017，3（4）：232-234.

[5] 周永年，郭繼強(qiáng)，郭燦燦，等.D-二聚體在主動(dòng)脈夾層診斷和鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值.中國(guó)藥物與臨床，2017， 17（6）：875-876.

[6] 陳潔，曲秀芬，于陽.D-二聚體檢測(cè)在主動(dòng)脈夾層中的應(yīng)用[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志[J]，2017，9（9）：1147-1148，1150.

[7] Hiroki W，Nobuyuki H，Yuji S，et al. Diagnostic test accuracy of D-dimer for acute aortic syndrome：systematic review and meta-analysis of 22 studies with 5000 subjects [J]. Sci Rep，2016，6：26893.

[8] Nitta K，Imamura H，Kashima Y，et al. Impact of a negative D-dimer result on the initial assessment of acute aortic dissection [J]. Int J Cardiol，2018，258：232-236.

[9] 張濤，江海.D-二聚體與超敏C反應(yīng)蛋白在急性主動(dòng)脈夾層診斷中的研[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2017，24（6）：679-681.

[10] 駱嵩山，武義，覃麗萍.D二聚體濃度聯(lián)合血壓高對(duì)急性主動(dòng)脈夾層的診斷價(jià)值[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2018，8（1）：247-249.

[11] Li W，Huang B，Tian L. Admission D-dimer testing for differentiating acute aortic dissection from other causes of acute chest pain [J]. Arch Med Sci，2017，13（3）：591-596.

[12] 張倩，伏煒皓，邱莉.血清HMGB1和MMP9水平對(duì)急性主動(dòng)脈夾層的診斷價(jià)[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2018，6（1）：76.

[13] Kurihara T，Shimizu-Hirota R，Shimoda M. Neutrophil-derived matrix metalloproteinase 9 triggers acute aortic dissection [J]. Circulation，2012，126（25）：3070-3080.

[14] 羅永兵，胡春申，鄧淑霞，等.基質(zhì)金屬蛋白酶9與急性A型主動(dòng)脈夾層患者長(zhǎng)期預(yù)后的相關(guān)[J].中華老年心腦血管病雜志，2015，17（6）：595-598.

[15] Vianello E，Dozio E，Rigolini R，et al. Acute phase of aortic dissection：a pilot study on CD40L，MPO，and MMP-1，-2，9 and TIMP-1 circulating levels in elderly patients [J]. Immun Ageing，2016，13（1）：9.

[16] 李江，張靜.艾司洛爾控制急性I型主動(dòng)脈夾層心率的療效觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療，2017，28（15）：2793-2794.

[17] 陳文森，倪布清，張衛(wèi)紅，等.急性Stanford A型主動(dòng)脈夾層患者術(shù)后醫(yī)院感染疾病負(fù)擔(dān)和直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2017，27（12）：2726-2728.

[18] Funakoshi H，Mizobe M，Homma Y，et al. The diagnostic accuracy of the mediastinal width on supine anteroposterior chest radiographs with nontraumatic Stanford type A acute aortic dissection [J]. J Gen Fam Med，2018，19（2）：45-49.

[19] 曹鈺，李東澤.急性主動(dòng)脈夾層的早期診斷和評(píng)估[J].西部醫(yī)學(xué)，2017，29（12）：1633-1636.

[20] 李九紅，劉英，謝霞，等.急性主動(dòng)脈夾層術(shù)后低氧血癥肥胖患者的逐步肺復(fù)張治療[J].護(hù)理學(xué)雜志，2017，32（14）：10-12.

[21] Erbel R. Hypotensive Systolic Blood Pressure Predicts Severe Complications and In-Hospital Mortality in Acute Aortic Dissection [J]. J Am Coll Cardiol，2018，71（13）：1441-1443.

[22] 肖晶晶.主動(dòng)脈夾層術(shù)后急性腎功能衰竭患者的CRRT治療效果分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2016，52（12）：78-80.

（收稿日期：2018-04-13 本文編輯：任 念）