咖啡酸對食管癌放療后骨髓抑制的防治效果

杜遵民　賈海鵬　楊莉莉　陳洪雷　陳方國

[摘要] 目的 觀察咖啡酸片防治食管癌患者放療所致骨髓抑制的臨床效果。 方法 選擇2014年6月～2017年10月解放軍第八十八醫(yī)院經(jīng)病理證實并接受放療的食管癌患者72例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為咖啡酸（CFA）組和對照組，每組各36例。CFA組從放療開始口服咖啡酸片300 mg/次，3次/d，至放療結(jié)束，共6周；對照組單純放療，不服用任何升血藥物，當(dāng)出現(xiàn)出現(xiàn)骨髓抑制時，再給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液和/或重組人白細(xì)胞介素-11注射劑，直至血象正常。觀察兩組骨髓抑制發(fā)生率和白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板水平。 結(jié)果 CFA組患者骨髓抑制發(fā)生率、Ⅲ度和Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；CFA組患者放療后1～6周各時間點白細(xì)胞和血小板數(shù)均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)性意義（P < 0.05）；CFA組患者放療后2～6周各時間點血紅蛋白水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)性意義（P < 0.05）。 結(jié)論 咖啡酸防治食管癌患者放療所致的骨髓抑制效果顯著。

[關(guān)鍵詞] 咖啡酸；食管癌；放療；骨髓抑制

[中圖分類號] R735.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（b）-0085-05

[Abstract] Objective To investigate the clinical effects of caffeic acid （CFA） on bone marrow suppression induced by radiotherapy in patients with esophageal cancer. Methods From June 2014 to October 2017， in NO.88 Hospital of PLA， 72 patients with esophageal cancer were selected， they were divided into CFA group and control group by random number table， with 36 cases in each group. Patients in CFA group were given oral CFA tablet 300 mg/time， 3 times/d， lasted until the end of radiotherapy， for 6 weeks； patients in control group were given radiotherapy only， once the bone marrow suppression occured， according to the degree of leucopenia or thrombocytopenia， the patients were given recombinant human granulocyte colony stimulating factor and/or recombinant human interleukin-11 injection subcutaneously. The incidence rate of bone marrow suppression， number of white blood cells （WBC） ， hemoglobin （Hb）， platelet （PlT） were observed. Results The incidence rate of bone marrow suppression， incidence rate of Ⅲ and Ⅳ degree bone marrow suppression in the CFA group were significantly lower than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The number of WBC and PlT in the CFA group 1-6 weeks after radiotherapy were significantly higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The number of Hb in the CFA group 1-6 weeks after radiotherapy was significantly higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Caffeic acid can effectively prevent and treat bone marrow suppression induced by radiotherapy in patients with esophageal cancer.

[Key words] Caffeic acid； Esophageal cancer； Radiotherapy； Bone marrow suppression

咖啡酸片的主要成分是咖啡酸（caffeic acid，CFA），CFA化學(xué)名稱3-（3，4-二羥苯基）-丙烯酸廣泛存在于多種可食性植物及中草藥中，具有抗氧化、抗炎和止血、升白細(xì)胞、升血小板等作用，臨床上用于各種原因引起的白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥的治療[1]。本研究組前期研究發(fā)現(xiàn)CFA能促進(jìn)輻射小鼠的造血恢復(fù)，對輻射引起的造血系統(tǒng)損傷有防護(hù)作用[2]。解放軍第八十八醫(yī)院（以下簡稱“我院”）血液科、放療科應(yīng)用咖啡酸片防治食管癌放療引起的骨髓抑制取得良好效果，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年6月～2017年10月我院住院的食管癌放療患者，包括食管癌術(shù)后、放棄手術(shù)和晚期無手術(shù)指征的患者共72例。其中男49例，女23例；年齡41～75歲，中位年齡56歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌55例，腺癌17例；腫瘤位置：食管上段15例，食管中段38例，食管下段19例。將所有患者采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為CFA組和對照組，每組各36例。CFA組中男24例，女12例；年齡41～73歲，中位年齡55歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌27例，腺癌9例；腫瘤位置：食管上段8例，食管中段18例，食管下段10例。對照組中男25例，女11例；年齡42～75歲，中位年齡57歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌28例，腺癌8例；腫瘤位置：食管上段7例，食管中段20例，食管下段9例。所有病例均完成放療。兩組患者年齡、性別、腫瘤位置和病理分型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為食管癌，此前未進(jìn)行過放射治療；②治療前外周血白細(xì)胞數(shù)≥4.0×109/L，血紅蛋白≥110 g/L，血小板≥100×109/L；③Karnofsky評分≥60分；④放療前使用內(nèi)窺鏡、食管攝片、CT和/或MRI進(jìn)行腫瘤部位評價，無放療禁忌；⑤預(yù)計生存期3個月以上。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、食管穿孔和消化道出血征象；②合并有嚴(yán)重的心、肝、肺、腦和腎疾患；③既往患血液系統(tǒng)疾??；④患精神系統(tǒng)疾病，認(rèn)知功能障礙；⑤對咖啡酸片過敏。

1.3 治療方法

1.3.1 放療方法 兩組患者均接受瑞典醫(yī)科達(dá)公司PRICISE型醫(yī)用電子直線加速器照射，射線為6～10 mV電子線，根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果確定食管病變部位，并結(jié)合淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況按食管癌放射治療規(guī)范[3]勾畫靶區(qū)，采用三維適形或調(diào)強(qiáng)放療，進(jìn)行常規(guī)分割照射，劑量200 cGy/次，5次/周，6周完成，總劑量為60 Gy。

1.3.2 用藥方法 CFA組從放療第1天開始口服咖啡酸片（德州德藥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37020537，生產(chǎn)批號：2102140503）300 mg/次，3次/d，至放療結(jié)束，共6周；對照組單純放療，不服用任何升白細(xì)胞、血小板藥物，在放療期間當(dāng)白細(xì)胞數(shù)降至2.0×109/L時給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20063065，生產(chǎn)批號：201404065KBB），按照2～5 μg/kg，1次/d，皮下注射，白細(xì)胞數(shù)回升至正常后停藥；當(dāng)血小板數(shù)降至50×109/L時給予用重組人白細(xì)胞介素-11注射劑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20030017，生產(chǎn)批號：201405072LAC），25～50 μg/kg，1次/d，皮下注射，血小板數(shù)回升至正常后停藥。

1.4 觀測指標(biāo)及療效判定

自放療開始，每周檢測患者血常規(guī)及肝功能、腎功能，觀察記錄骨髓抑制反應(yīng)及藥物不良反應(yīng)；骨髓抑制判定參照WHO急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[4]，分為0～Ⅳ度。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 18.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；重復(fù)測量的計量資料比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CFA對外周血白細(xì)胞數(shù)的影響

放療前兩組患者外周血白細(xì)胞數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。放療后兩組患者白細(xì)胞數(shù)均出現(xiàn)明顯下降，放療后1～6周兩組患者白細(xì)胞數(shù)均明顯低于放療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；放療后1～6周各個時間點CFA組白細(xì)胞數(shù)均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 CFA對血紅蛋白水平的影響

放療前兩組患者血紅蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。放療后兩組患者血紅蛋白水平均出現(xiàn)下降，對照組患者放療后2～6周、CFA組患者放療后3～6周血紅蛋白水平均明顯低于放療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；放療后2～6周各個時間點CFA組患者血紅蛋白水平均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 CFA對外周血小板數(shù)的影響

放療前兩組患者血小板數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。放療后兩組患者血小板數(shù)均出現(xiàn)明顯下降，放療后1～6周兩組患者血小板數(shù)均明顯低于放療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；放療后1～6周各個時間點CFA組血小板數(shù)均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 CFA對骨髓抑制發(fā)生情況的影響

CFA組患者放療后骨髓抑制的總發(fā)生率為19.44%，對照組為47.22%。CFA組患者Ⅲ度及以上骨髓抑制發(fā)生率為0.00%，而對照組為13.09%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表 4 。

2.5 不良反應(yīng)

CFA組3例患者口服咖啡酸片后分別于3、8、10 d出現(xiàn)輕度惡心、上腹不適，1例患者口服咖啡酸片后4 d出現(xiàn)輕度腹瀉，均未經(jīng)特殊處理癥狀緩解；1例患者口服咖啡酸片第3周出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶一過性輕度升高，1周后自行好轉(zhuǎn)；所有患者未因不良反應(yīng)停藥。

3 討論

食管癌是我國最為常見的消化道惡性腫瘤之一，2008年我國新發(fā)食管癌病例25.9萬例，死亡21.1萬例，而同期全世界67億人口中新發(fā)食管癌病例48.2萬例，死亡40.7萬例，故我國食管癌的發(fā)病及死亡人數(shù)均占世界一半以上。全世界食管癌的發(fā)病率為7.0/10萬，死亡率為5.8/10萬，而在我國分別為16.7/10萬和16.7/10萬，也顯著高于世界平均水平，嚴(yán)重危害人類健康[3]。放療是目前治食管癌的重要手段之一，然而放療在發(fā)揮抑制和殺傷癌細(xì)胞作用的同時，也會損害人體正常細(xì)胞，當(dāng)射線劑量達(dá)到10～20 Gy時即可出現(xiàn)不同程度骨髓抑制[5]，由于正常人粒細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞半數(shù)生存期分別為6～8 h、5～7 d和120 d，故放療后發(fā)生骨髓抑制主要影響白細(xì)胞、血小板，而紅細(xì)胞受影響較??；最先出現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)量下降，血小板數(shù)減少出現(xiàn)較晚較輕，紅細(xì)胞數(shù)下降程度通常較輕[4]。放療后骨髓抑制主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞及血小板數(shù)減少，感染和出血概率增加，重者影響放療順利完成，同時增加患者住院時間和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，保護(hù)骨髓造血功能、升高白細(xì)胞和血小板、減輕放療對造血系統(tǒng)的損傷是保證放療順利進(jìn)行的關(guān)鍵。

目前針對放療引起的骨髓抑制常用藥物有兩類[6]：一是傳統(tǒng)的升白細(xì)胞、升血小板藥物，如維生素B4、維生素B6、肌苷、利血生和鯊肝醇、碳酸鋰、脫氧核苷酸和氨肽素等；二是重組造血生長因子，如重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、重組白細(xì)胞介素-11和重組血小板生成素等。前者起效較慢，且療效不理想、效果不持久；后者起效快，但需注射給藥，價格昂貴，療效維持時間較短，且只能用于重度骨髓抑制。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子通過促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖來增加粒細(xì)胞生成與成熟[7]，還可直接作用于前體細(xì)胞，使其更易增殖分化為中性粒細(xì)胞[8]。中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會[9]制訂的《腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南》中治療性使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的指征為：①膿毒癥；②年齡>65歲；③外周血中性粒細(xì)胞絕對值<1.0×109/L；④中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時間預(yù)計>10 d；⑤感染性肺炎或臨床上有記載的其他感染；⑥侵襲性真菌感染；⑦住院期間發(fā)熱；⑧既往發(fā)生過中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱。重組白細(xì)胞介素-11屬于一種促血小板生長因子，可直接刺激造血干細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞分化成熟，促進(jìn)高倍性巨核細(xì)胞生成，增加單個巨核細(xì)胞血小板的產(chǎn)量，從而增加血小板的生成，提高血液中血小板計數(shù)，而血小板的功能無明顯改變[10]。適用于放化療后發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級血小板減少的患者。對于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史的患者，尤其是老年患者，不推薦使用重組白細(xì)胞介素-11[11]。重組血小板生成素是調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞和血小板生成最重要的細(xì)胞因子，與分布于巨核細(xì)胞及其祖細(xì)胞表面的受體（c-mpl）結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)JAK2/STAT、PI3K/Akt及RAS-MAPK信號通路，從而刺激巨核細(xì)胞增殖，增加其數(shù)量、大小和倍體，進(jìn)而促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟和血小板生成[12]。適用于放化療后發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級血小板減少。應(yīng)用重組血小板生成素時注意事項[13]：使用過程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)，一般應(yīng)隔日1次，密切注意外周血小板變化，血小板達(dá)到所需指標(biāo)時，應(yīng)及時停藥。在用藥前、用藥中及用藥后的隨訪中，應(yīng)監(jiān)測包括血小板和外周血涂片在內(nèi)的血常規(guī)。

咖啡酸片具有提高凝血因子、收縮增固微血管的止血功能、升高白細(xì)胞和血小板的作用。文獻(xiàn)表明CFA能促進(jìn)化療后骨髓抑制的恢復(fù)，可升高白細(xì)胞數(shù)和胸腺指數(shù)，降低炎癥組織毛細(xì)血管通透性，減少感染和出血的發(fā)生[14]。CFA還可通過刺激巨核細(xì)胞分化、增殖和成熟而增加血小板數(shù)量、降低血小板體積，從而防治阿糖胞苷化療誘發(fā)的的血小板減少，保護(hù)血小板損傷[15]。本研究組前期[2]研究采用1.21 Gy/min放射劑量率、4.5 Gy X線吸收劑量建立小鼠輻射損傷模型，觀察CFA對輻射損傷小鼠造血恢復(fù)的影響，結(jié)果顯示CFA組外周血白細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白水平、血小板計數(shù)較單純照射組恢復(fù)快，實驗觀察到單純照射組小鼠第14天骨髓有核細(xì)胞數(shù)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落形成單位、巨核細(xì)胞形成單位和脾集落形成單位數(shù)量、脾臟指數(shù)明顯減低，而CFA組明顯增加，還觀察到CFA組小鼠體重、30 d存活率和平均存活天數(shù)也明顯提高；結(jié)果表明CFA 能促進(jìn)輻射損傷小鼠的造血恢復(fù)。我們另一項研究[16]觀察CFA對X線照射小鼠模型的造血調(diào)控因子粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）、血小板生成素（thrombopoietin，TPO）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平的影響，結(jié)果顯示CFA組照射后4、14 d小鼠G-CSF、TPO水平明顯高于單純照射組，照射后14 d小鼠G-CSF、TPO和IL-1β水平明顯高于照射后4 d；CFA組照射后4、14 d小鼠TNF-α水平明顯低于單純照射組，照射后14 d小鼠TNF-α水平低于照射后4 d，提示CFA對輻照后小鼠血清G-CSF、TPO、IL-1β等造血正性調(diào)控因子水平有上調(diào)作用，對造血負(fù)性調(diào)控因子TNF-α水平有下調(diào)作用。

臨床上咖啡酸應(yīng)用于防治放療所致血細(xì)胞減少效果顯著。劉雪茹[17]觀察咖啡酸片防治食管癌60Co常規(guī)放療所致血細(xì)胞減少的療效，治療組在發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少的第2天起開始口服咖啡酸片，對照組口服利血生和維生素B4片，應(yīng)用至4周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后白細(xì)胞計數(shù)、血小板數(shù)≥5×109的例數(shù)比較，治療組明顯高于對照組（P < 0.05）。姜迎宵等[18]觀察咖啡酸片對宮頸癌放療過程中白細(xì)胞減少的預(yù)防作用，治療組在放療的同時口服咖啡酸片，對照組放療過程中先不口服任何藥物，待白細(xì)胞減少至正常值以下時再口服咖啡酸片。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組在放療過程中有20%白細(xì)胞減少至正常值以下，對照組有50%患者在放療3～4周時白細(xì)胞減少至正常值以下，兩組比較有顯著性差異（P < 0.05）。輻射誘導(dǎo)產(chǎn)生大量自由基導(dǎo)致DNA損傷的氧自由基學(xué)說被國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為是輻射損傷的主要理論基礎(chǔ)[19]。CFA屬于有機(jī)酸中的酚酸類物質(zhì)，具有羥基苯丙烯酸結(jié)構(gòu)，不僅能夠提供氫原子，還具有芳環(huán)羥化作用，有較強(qiáng)的還原性，能夠清除超氧化物陰離子，并與金屬離子螯合，發(fā)揮抗氧化作用，早期研究表明文獻(xiàn)報告CFA是天然生成的而又安全的自由基清除劑、能從抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)生物膜磷脂不受氧化損傷，從而維持細(xì)胞正常功能[20]。由此推測CFA對輻射損傷的保護(hù)作用機(jī)制可能與其抗氧化作用有關(guān)。

本研究選用咖啡酸片口服治療食管癌放療后白細(xì)胞、血小板減少，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療后1～6周每個時間點CFA組白細(xì)胞、血小板數(shù)均明顯高于對照組（P < 0.05）；放療后兩組患者血紅蛋白數(shù)水平出現(xiàn)下降，放療后2～6周各個時間點CFA組血紅蛋白水平均明顯高于對照組（P < 0.05）；CFA組患者骨髓抑制發(fā)生率為19.44%，明顯低于對照組的47.22%；CFA組未發(fā)生Ⅲ度及以上骨髓抑制，而對照組為13.89%。由此可見，咖啡酸片防治食管癌患者放療所致的白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥效果顯著，可有效減少骨髓抑制的發(fā)生，且服用方便，價格低，不良反應(yīng)輕微，臨床值得推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-06-15 本文編輯：蘇 暢）