癸氧喹酯抗球蟲作用研究進展

趙桂榮 孟凡英 （山東省安丘市畜牧局 262100）

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癸氧喹酯抗球蟲作用研究進展

趙桂榮 孟凡英 （山東省安丘市畜牧局 262100）

癸氧喹酯是一種喹啉類衍生物，在世界范圍內(nèi)被很多國家注冊作為畜禽抗球蟲藥使用，主要作用于球蟲生活史的早期而減少了蟲體寄生對腸道的危害，具有高效、廣譜、低毒等特點而備受關注。家禽和反芻動物球蟲致病的特點不同，故癸氧喹酯在畜禽球蟲病控制時的使用也有所不同，家禽球蟲易產(chǎn)生突變而較快產(chǎn)生抗藥性，而反芻動物球蟲少有抗藥性的報道，因此綜述了幾十年來癸氧喹酯用于球蟲病控制的情況，為其在臨床上合理使用提供參考。

癸氧喹酯(decoquinate，DQ)于1967年開始作為一種抗球蟲藥用于家禽養(yǎng)殖業(yè)(Willians, 2006)而引起了廣泛關注。由于口服吸收少，大部分以原型藥從糞便排出、毒副作用小等特點，DQ在美國、澳大利亞、中東以及歐洲多個國家注冊許可直接添加于犢牛、羔羊的飼料中，用于反芻動物球蟲病的控制[1，2]。2006 年，美國雅來公司的DQ預混劑在中國首次上市銷售，之前試驗證實DQ對雞柔嫩艾美耳球蟲(E.tenella)具有很好的防治效果[3]。但隨著大范圍使用，其抗球蟲效果開始下降，但在反芻動物中少有這種現(xiàn)象。

1 癸氧喹酯的理化特性及抗球蟲作用機制

DQ是一種喹諾酮類衍生物，化學名為6-癸氧基-7-乙氧基-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯。又名地考喹酯、敵球素，呈類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，無臭，幾乎不溶于水，在甲醇中的溶解度為0.1%，氯仿中的溶解度為0.3%，乙醇、丙酮和甲苯中的溶解度小于0.1%，在0.1 N NaOH 甲醇溶液中的溶解度為1.4%。DQ為親脂性化合物，熔點為242~245℃，穩(wěn)定性好。分子式為C24H35NO5，分子量為417.55，結(jié)構(gòu)式見附圖。

附圖 癸氧喹酯分子結(jié)構(gòu)式

DQ主要對球蟲子孢子和第一代裂殖體起作用，對常見的7 種艾美耳球蟲均有較好的防治效果。作用位點是蟲體細胞內(nèi)細胞色素bC1 復合物，通過阻斷球蟲線粒體內(nèi)細胞色素系統(tǒng)中的電子傳遞即從輔酶Q到細胞色素C的傳遞過程而抑制上皮細胞內(nèi)子孢子和第一代裂殖子的發(fā)育，從而避免了配子體階段蟲體對腸道的進一步損害[2]。此外，DQ對犢牛球蟲滋養(yǎng)體也具有完全的抑制活性。與感染對照組相比，DQ處理球蟲感染雞體內(nèi)IFN-γ、IgG、TNF-α、CD4+/CD8+均顯著提高，sIgA含量提高近29倍。這表明DQ在抑制球蟲繁殖的同時，不妨礙肉仔雞免疫系統(tǒng)的激活[5]。

2 癸氧喹酯對家禽球蟲病的控制情況

DQ不溶于水，故多以預混劑拌料的方式用于球蟲病的控制，有些制藥企業(yè)將DQ做成溶液可以飲水給藥，且藥效不受任何影響。

2.1 雞球蟲病 （1）Guo等(2007)用2株對藥物敏感的E.tenella實驗室蟲株和20株E.tenella野毒株對DQ的抗球蟲藥效進行了評價，野毒株由使用不同抗球蟲藥物史(包括馬杜霉素)的中國養(yǎng)殖場分離獲得。結(jié)果表明，20、30、40mg/kg DQ和5 mg/kg馬杜霉素對E.tenella實驗室株均有效，但DQ的效果要好于馬杜霉素。與感染對照組相比，DQ和馬杜霉素都顯著提高了感染雞的增重，盲腸病變也得到了有效控制。使用DQ的雞糞便中沒有球蟲卵囊，但馬杜霉素組雞糞便中則有球蟲卵囊檢出。依據(jù)有無球蟲卵囊檢出作為判定標準，20株E. tenella野毒株中有18株對馬杜霉素產(chǎn)生了耐藥性，而20mg/kg DQ即可完全控制20種球蟲野毒株[4]。但王天奇等(2013)使用13.6、27.2和54.4mg/kg DQ用于E. tenella洛陽分離株的試驗表明，只有高濃度組獲得了理想的防治效果[5]。余東游等(2010)在飼糧中添加500 mg/kg DQ雖然可以有效地控制人工E.tenella所致球蟲病的發(fā)生，但感染雞糞便中仍有大量卵囊排出，這意味著DQ抗球蟲的效果下降，說明有些地區(qū)已經(jīng)出現(xiàn)了針對DQ的耐藥性蟲株[6]。（2）采用藥物濃度遞增法，以5.4mg/kg DQ為起始誘導濃度連續(xù)傳代，以病變記分減少和抗球蟲指數(shù)等指標綜合判定耐藥性，經(jīng)9次傳代后，在實驗室條件下誘導出了對54 mg/kg DQ具有完全抵抗力的E.tenella耐藥蟲株[7]。與敏感株相比，耐藥蟲株中細胞色素b基因有更多的基因突變，主要表現(xiàn)為T→C、T→A、A→G的突變，其中以T→A的突變最為明顯。這些堿基的突變可能是導致球蟲對DQ產(chǎn)生抗藥性的原因之一[8]。

2.2 石雞鷓鴣球蟲病 除了抗雞球蟲外，DQ還可用于石雞鷓鴣球蟲病的控制。Gerhold等從石雞鷓鴣養(yǎng)殖場自然暴發(fā)球蟲病病例中分離了20株球蟲野毒株，經(jīng)實驗室傳代后顯微鏡檢查和PCR鑒定發(fā)現(xiàn)有18株是柯氏艾美耳球蟲(E.kofoidi)，然后試驗評估了常用抗球蟲藥的效果，結(jié)果表明飼料中添加80 mg/kg DQ與添加氯苯胍(30 mg/kg)、地克珠利(2 mg/kg)一樣都達到了高效抗球蟲效果，而離子載體類藥物達到中等效果[9]。

3 癸氧喹酯在反芻動物中的應用效果

草食動物球蟲感染具有典型的球蟲生活史，DQ用于草食家畜球蟲病的控制已有將近30年的歷史。DQ可直接添加于犢牛、羔羊等的代乳料或在孕期添加于母畜飼料中，用于預防或治療犢?；蚋嵫虻那蛳x病。與家禽球蟲幾乎對所有抗球蟲藥都能快速產(chǎn)生抗藥性不同，草食家畜中關于球蟲抗藥性的報道很少，也尚未被證明。這或許是因為在草食家畜中較少長時間連續(xù)使用抗球蟲藥有關。

3.1 犢牛球蟲病 （1）不同年齡階段的牛均易感球蟲病，但球蟲病造成的腹瀉、血便常見于高密度養(yǎng)殖條件下1歲以內(nèi)的犢牛，且舍飼牛比放牧牛更常見。能感染牛的艾美耳球蟲至少有13種，其中邱氏艾美耳球蟲(E.zuernii)和牛艾美球蟲(E.bovis)被認為具有致病性，感染發(fā)生在小腸后段、盲腸和結(jié)腸可引起腹瀉[10]。該病的暴發(fā)通常與前期的運輸、擁擠、變化飼料、惡劣天氣或并發(fā)感染等應激情況有關。部分發(fā)病動物會出現(xiàn)顫抖、眼球震顫、角弓反張和抽搐等神經(jīng)癥狀，可能與某種毒素有關，具體原因尚不清楚。感染犢牛應盡快給予治療并轉(zhuǎn)移到清潔的環(huán)境或無污染的牧場。通常情況下整群動物應該同時給予治療，因為沒有出現(xiàn)臨床癥狀的個體也可能已經(jīng)感染。按照推薦劑量每天每kg體重1 mg(1 mg/kg)或0.5 mg DQ連續(xù)使用至少28 d，分別用于治療和預防犢牛球蟲病。一系列劑量效應關系的試驗表明在0.5 mg/kg及以上劑量的DQ可以有效地控制球蟲感染引起的腹瀉、死亡等臨床癥狀，并達到了零卵囊排出水平[11]。（2）一項旨在調(diào)查DQ對球蟲感染犢牛免疫力形成的研究表明，20頭雄性荷斯坦小牛每天接種2000個感染性卵囊，然后給予20萬個卵囊攻毒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)1.2 mg/kg的DQ治療組排出卵囊的量與未治療組相比顯著下降；預先接種少量球蟲卵囊的處理不能預防大量卵囊攻毒引起的臨床球蟲病的發(fā)生，但治療組沒有出現(xiàn)腹瀉等癥狀[12]。

3.2 綿羊球蟲病 在綿羊體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了15種艾美耳球蟲，其中11種已根據(jù)卵囊形態(tài)得到了鑒定，但目前僅發(fā)現(xiàn)其中兩種卵囊對1歲以內(nèi)的綿羊具有較高的致病性，分別為類綿羊艾美耳球蟲(E.ovinoiddalis)和槌狀艾美耳球蟲(E.crandallis)。放養(yǎng)或飼養(yǎng)密度高的牧場或養(yǎng)殖場，常發(fā)生羔羊球蟲病。春季出生的雙胞胎羔羊在3-8周齡，特別是6周齡左右容易受到球蟲感染。在高密度養(yǎng)殖條件下出生后不久斷奶和舍飼圈養(yǎng)的羔羊球蟲病會提前發(fā)生[13]。在這些情況下，可以選擇在預測的風險期前使用地克珠利或妥曲珠利給予治療，該預測需要熟悉農(nóng)場的病史、現(xiàn)行管理飼養(yǎng)模式和該病的流行病學常識等為基礎。控制羔羊球蟲病的另一個方法是在飼料中添加1mg/kg的DQ連續(xù)28d。該劑量相當于每公斤飼料中添加10gDQ。此外，0.5mg/kg DQ投喂給懷孕后期的母羊連續(xù)28d以預防羔羊球蟲病的發(fā)生。用1萬個混合卵囊(E.ovinoiddalis和E.crandallis)給羔羊攻毒，未治療羔羊均表現(xiàn)出了嚴重的球蟲病和相應的組織學病變，而DQ治療組則沒有病變或僅有輕微的組織學病變，卵囊排出顯著減少，體重情況也得到了改善。

3.3 山羊球蟲病 球蟲病在幼齡山羊生長階段也很常見，有兩種發(fā)病形式：一是腹瀉甚至死亡的急性臨床形式，二是常見于很多養(yǎng)殖場的亞臨床形式。后者會破壞小腸上皮細胞、影響消化功能而導致生長率下降。目前有9種山羊球蟲依據(jù)卵囊形態(tài)和流行區(qū)域得到鑒定，其中有兩種山羊球蟲卵囊(E.ninakohlyakimovae 和E.caprina)會引起幼年山羊大腸粘膜廣泛的損傷剝落。阿洛尼氏艾美耳球蟲(E.arloingi)則可能是山羊體內(nèi)最常見的會造成粘膜息肉和灶性增生的球蟲，另外還有克氏艾美球蟲(E.christenseni)和海氏艾美耳球蟲(E.hirci)也被認為對山羊具有致病性。但山羊球蟲病的報道較少，這可能與很多國家尚沒有注冊的抗球蟲藥有關。美國的一項研究給19日齡山羊人工接種3萬個球蟲卵囊(74% E.christenseni和20% E.ninakohlyakimovae)，接種未治療組的山羊出現(xiàn)大量水樣腹瀉、里急后重，增重下降，死亡率達20%，而在飼料中添加不同劑量(0.3、0.5、1.0和4.0mg/kg)DQ，均可顯著減少糞便中的卵囊數(shù)，且治療組山羊沒有出現(xiàn)臨床球蟲病癥狀，且增重明顯[14]。由此看來，DQ對于山羊球蟲病的防治非常有效且安全。

4 癸氧喹酯對反芻動物生長和生產(chǎn)性能的影響

對小牛而言球蟲病會造成較高的死亡率而帶來較大的經(jīng)濟損失，但亞臨床球蟲病對飼料轉(zhuǎn)化系數(shù)和新生犢牛生長的影響常常被忽略[10]。飼喂DQ或離子載體類抗球蟲藥拉沙里菌素和莫能菌素均可有效控制小牛球蟲病并改善生長率。離子載體類藥物可以提高成年牛的飼料利用率而改善生產(chǎn)性能，但幼齡乳牛生長性能的影響還沒有得到完全的證實。DQ對瘤胃發(fā)酵、消化能力和對生產(chǎn)性能的研究結(jié)果提示DQ對于生產(chǎn)性能的改善主要是由于DQ的抗球蟲作用，而不是對飼料利用率和瘤胃發(fā)酵產(chǎn)生了明顯影響。實踐表明DQ用于球蟲感染的預防還可提高綿羊和奶牛的奶產(chǎn)量，增加青年山羊的體重和泌乳性能。

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（2018–03–27）

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1007-1733(2018)06-0087-03