左乙拉西坦治療癲癇的療效及對患者BDNF、CRP水平和認(rèn)知功能的影響

溫飛飛

(濮陽市南樂縣人民醫(yī)院普通內(nèi)科，河南 濮陽 457400)

癲癇是一種由多病因引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，大多數(shù)癲癇患者起病于兒童期，其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，腦部神經(jīng)元出現(xiàn)突發(fā)性異常放電導(dǎo)致大腦的短時間功能障礙。患者發(fā)病時出現(xiàn)肢體抽動、意識改變、特殊行為等。長時間的癲癇持續(xù)此狀態(tài)易導(dǎo)致中樞神經(jīng)不可逆損傷，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。

左乙拉西坦是一種新型的抗癲癇藥物，可與突觸囊泡蛋白SV2A結(jié)合，影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而阻斷大腦皮層的GABA受體，抑制其對神經(jīng)元回路的影響[2]。但目前對左乙拉西坦與癲癇患者血清指標(biāo)的相關(guān)研究較少。本研究分析了左乙拉西坦對癲癇患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （brain derived neurotrophic factor，BDNF）、C－反應(yīng)蛋白 （C－reactive protein，CRP）水平及認(rèn)知功能的影響并評價其臨床治療效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 回顧性選取2015年1月至2016年12月濮陽市南樂縣人民醫(yī)院收治的癲癇患者94例，根據(jù)治療方法不同分為對照組和觀察組。對照組47例，男26例，女21例；年齡18～60歲，平均 40．10±8．67 歲；病程 4．25±1．22 年；平均發(fā)作頻率 3．12±0．82 次/月。 觀察組 47 例，男 24 例，女 23例；年齡 18～60 歲，平均 39．98±8．25 歲；病程 4．30±1．20 年；平均發(fā)作頻率 3．11±0．80 次/月。 所有患者均符合國際抗癲癇聯(lián)盟關(guān)于癲癇綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，就診前未曾使用過抗癲癇藥物，頭顱CT或MRI顯示無顱內(nèi)疾病。排除嚴(yán)重心、肝、腎等其他系統(tǒng)疾病、精神疾病、言語障礙、有嚴(yán)重自殺企圖及行為沖動者。兩組患者病程和平均發(fā)作頻率等一般資料比較，具有均衡性（P＞0．05）。

1．2 方法 對照組患者采用卡馬西平治療，日劑量為15mg/kg，分3次口服。觀察組患者采用左乙拉西坦治療，初始日劑量10mg/kg，分2次口服，之后每周增加 10mg/(kg·d)，至 25mg/(kg·d)維持。兩組患者治療時間均為16周。

1．3 檢測方法 分別于治療前、治療16周后抽取患者空腹靜脈血，3000r/min離心10min，取上層血清凍存于－80℃冰箱待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （BDNF）、 堿性磷酸酶 （ALP）、C－反應(yīng)蛋白（CRP）水平，檢測儀器為美國BIO－TEK全自動酶標(biāo)儀，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1．4 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前后認(rèn)知功能評分、 不良反應(yīng)情況、NSE、BDNF、ALP、CRP 水平變化情況。采用韋氏智力量表(WISC－R)[4]對患者檢測記錄，評定患者總智商、語言智商、操作智商，短時記憶。采用焦慮自評量表(SAS)[5]與抑郁自評量表(SDS)[6]對患者焦慮和抑郁的負(fù)性情緒進(jìn)行評價。

1．5 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析采用SPSS 19．0進(jìn)行處理，所有計量指標(biāo)均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行統(tǒng)計描述，并發(fā)癥等計數(shù)資料比較χ2檢驗，認(rèn)知功能等計量資料組間比較采用成組 t檢驗，P＜0．05：表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組患者治療前后認(rèn)知功能評分水平變化情況 治療前，兩組患者總智商、語言智商、操作智商及短時視覺記憶評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0．05）。治療后，觀察組患者總智商與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），但語言智商、操作智商及短時視覺記憶評分均高于對照組。見表1。

2．2 兩組患者治療前后 NSE、BDNF、ALP、CRP 水平變化情況 治療前，兩組患者NSE、BDNF、ALP、CRP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0．05）。治療后，觀察組患者BDNF、ALP水平高于對照組，NSE、CRP 水平低于對照組（P＜0．05)。 見表 2。

2．3 兩組患者治療前后焦慮、抑郁水平變化情況治療前和治療16周時，兩組患者SAS、SDS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。 治療 8 周時，觀察組患者SAS、SDS評分均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。 見表 3。

2．4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 觀察組患者不良反應(yīng)率為 10．64%，對照組為 14．89%，兩組患者不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。見表4。

3 討論

癲癇是一種由腦內(nèi)神經(jīng)元異常放電所致的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，已有的研究認(rèn)為與離子通道異常、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生、氧化應(yīng)激損傷等多種因素有關(guān)[7]。癲癇病情如長期得不到有效控制，可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變，導(dǎo)致認(rèn)知功能的損害，引起注意力、警覺性、記憶力等方面的功能障礙，部分患者的階段性認(rèn)知功能障礙具有可逆性，但也有部分患者出現(xiàn)持續(xù)性認(rèn)知功能障礙，與腦組織器質(zhì)性損害有關(guān)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[8]。

表1 兩組患者治療前后認(rèn)知功能評分水平變化情況（±s，分）

表1 兩組患者治療前后認(rèn)知功能評分水平變化情況（±s，分）

組別 例數(shù)對照組觀察組47 47 t P總智商 語言智商 操作智商 短時視覺記憶治療前 治療后 治療前 治療后 治療前102．02±2．71 102．03±2．73 0．018 0．493 104．98±2．81 105．02±2．75 0．070 0．472 94．01±3．12 93．98±3．15 0．046 0．482 95．36±3．22 99．89±3．27 6．676 0．000 107．96±4．25 107．94±4．29 0．023 0．491治療后 治療前 治療后102．69±4．36 109．36±4．22 7．536 0．000 10．36±1．68 10．38±1．70 0．057 0．477 13．69±2．11 18．42±2．19 10．663 0．000

表2 兩組患者治療前后NSE、BDNF、ALP、CRP水平變化情況（±s）

表2 兩組患者治療前后NSE、BDNF、ALP、CRP水平變化情況（±s）

組別 例數(shù)對照組觀察組47 47 t P NSE BDNF ALP CRP治療前 治療后 治療前 治療后 治療前28．01±4．69 27．98±4．71 0．031 0．488 19．65±3．26 11．65±2．19 13．965 0．000 3．21±1．23 3．22±1．26 0．039 0．485 3．89±1．32 5．04±1．29 4．272 0．000 183．25±24．62 182．69±25．01 0．109 0．457治療后 治療前 治療后175．36±21．69 183．21±22．59 1．718 0．045 26．36±4．01 26．40±3．96 0．049 0．481 25．11±3．64 20．26±2．98 7．068 0．000

表3 兩組患者治療前后焦慮、抑郁水平變化情況（±s，分）

表3 兩組患者治療前后焦慮、抑郁水平變化情況（±s，分）

組別 例數(shù)對照組觀察組47 47 t P SAS評分SDS評分治療前 4周后 8周后 16周后 治療前28．01±4．69 27．98±4．71 0．031 0．488 19．65±3．26 11．65±2．19 13．965 0．000 3．21±1．23 3．22±1．26 0．039 0．485 3．89±1．32 5．04±1．29 4．272 0．000 183．25±24．62 182．69±25．01 0．109 0．457 4周后 8周后 16周后175．36±21．69 183．21±22．59 1．718 0．045 26．36±4．01 26．40±3．96 0．049 0．481 25．11±3．64 20．26±2．98 7．068 0．000

表4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

目前臨床對于癲癇的治療藥物較多，卡馬西平是一線廣譜的抗癲癇藥物，其作用機(jī)制是通過增加腦內(nèi)抑制性神經(jīng)介質(zhì)γ-氨基丁酸水平、選擇性增強(qiáng)突觸后對γ-氨基丁酸的反應(yīng)性，加強(qiáng)對神經(jīng)元的抑制作用而達(dá)到抗癲癇效果。但可能引起視力模糊、復(fù)視、眼球震顫、胃腸道不適等不良反應(yīng)[9]。

左乙拉西坦屬于吡拉西坦衍生物，具有吸收快、生物利用率高等特點(diǎn)。作為一種新型的抗癲癇藥物，左乙拉西坦與腦內(nèi)突觸囊泡蛋白SV2A的親和性較高，與SV2A結(jié)合后可抑制神經(jīng)元的放電，并抑制海馬CA1區(qū)域錐體神經(jīng)元而抑制癲癇癥狀[10]。此外左乙拉西坦還可通過解除負(fù)性變構(gòu)劑對GABA能和甘氨酸能神經(jīng)元的抑制，間接增強(qiáng)中樞抑制作用，通過下調(diào)大腦皮質(zhì)內(nèi)GABA受體而強(qiáng)化GABA對神經(jīng)元回路的抑制作用，同時可阻斷神經(jīng)元突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而抑制癲癇的發(fā)作[11]。本研究中采用左乙拉西坦治療者治療后總智商與采用卡馬西平治療者比較無統(tǒng)計學(xué)差異，但語言智商、操作智商及短時視覺記憶評分均高于采用卡馬西平治療者。這一結(jié)果提示，左乙拉西坦治療癲癇更有助于改善患者認(rèn)知功能障礙，減輕癲癇病情對患者認(rèn)知功能的損傷。

NSE是一種分布于神經(jīng)細(xì)胞核神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的酸性蛋白酶，正常情況下在血清中的檢出率較低。在癲癇發(fā)作時，神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生不同程度的損傷，導(dǎo)致大量NSE釋放進(jìn)入腦脊液中，并經(jīng)血腦屏障進(jìn)入血循環(huán)。血清NSE與神經(jīng)細(xì)胞受損程度密切相關(guān)，對腦損傷具有重要的評估價值[12]。BDNF是一種廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的蛋白質(zhì)，可改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)，對神經(jīng)元的存活、分化、生長發(fā)育具有重要的作用[13]。癲癇患者機(jī)體處于微炎癥狀態(tài)，這可能與其神經(jīng)細(xì)胞損傷有關(guān)[14]。本研究中采用左乙拉西坦治療者治療后NSE、CRP水平均低于采用卡馬西平治療者，而BDNF水平高于采用卡馬西平治療者。這一結(jié)果提示，左乙拉西坦對癲癇治療的有效性與其對腦神經(jīng)元的保護(hù)作用有關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)，卡馬西平治療癲癇時如長期應(yīng)用可影響骨代謝，引起鈣離子流失、ALP代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。而左乙拉西坦具有低血漿蛋白結(jié)合率、不經(jīng)肝臟代謝、對細(xì)胞色素P450無明顯影響等特點(diǎn)，因此并不影響ALP的正常代謝[15]。本研究中采用左乙拉西坦治療者治療后ALP水平高于采用卡馬西平治療者，這一結(jié)果提示，左乙拉西坦治療癲癇的安全性更好。本研究還發(fā)現(xiàn)，采用左乙拉西坦治療者治療后情緒激動、嗜睡、頭暈惡心、心悸等不良反應(yīng)率雖然在數(shù)值上低于采用卡馬西平治療者，但組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。這可能與本研究樣本量較少有關(guān)，在今后的臨床工作中應(yīng)注意累積病例，通過大樣本研究進(jìn)一步探討兩種藥物治療癲癇的安全性。

癲癇發(fā)作給患者造成巨大的身心痛苦，患者往往存在著焦慮、抑郁等不良情緒。本研究中治療前、治療4周和8周時兩組患者SAS、SDS評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異，而在治療16周后，采用左乙拉西坦治療者SAS、SDS評分均低于采用卡馬西平治療者。這是由于隨著用藥時間的延長，患者的癲癇病情得到穩(wěn)定的控制，因此患者的不良情緒得以減輕。

綜上所述，左乙拉西坦治療癲癇可改善患者認(rèn)知功能，減少患者不良情緒，調(diào)節(jié)患者NSE、BDNF、ALP、CRP 水平。