核素90Sr-90Y敷貼聯合鹽酸普萘洛爾治療嬰幼兒皮膚血管瘤臨床分析

劉 陽，孟 靜，周 濤，王會祥

血管瘤常見于嬰幼兒階段，屬于先天性良性腫瘤，在1歲以內的嬰幼兒中血管瘤的患病率約為4%～10%[1]。血管瘤根據1996年國際血管異常研究學會分類可分為血管瘤與脈管畸形，其中血管瘤是由病灶處血管內皮細胞異常增殖所引發(fā)，有明顯的增生期與退化期，多數能自行消退。但仍有部分血管瘤可隨患兒年齡增長而持續(xù)增大，乃至引發(fā)畸形或對生理功能產生不良影響，影響患兒預后[2]。此外，對于生長在顏面部、體表的血管瘤還可導致面容缺陷，影響患兒的身心健康，因此早期采取有效的治療措施至關重要[3]。臨床對其治療主要采取的是輻射、口服藥物、局部注射及手術治療等，其中核素90Sr-90Y敷貼治療是目前最常用的有效治療手段之一，其可直接作用于瘤體，促使血管閉合[4]。研究發(fā)現，與皮質類固醇激素相比，普萘洛爾在嬰幼兒皮膚血管瘤的治療上療效更好，尤其對于嚴重、體積大的血管瘤療效突出[5]。為進一步探討核素90Sr-90Y敷貼與鹽酸普萘洛爾聯合使用在嬰幼兒皮膚血管瘤中的應用價值，本研究對我院收治的嬰幼兒皮膚血管瘤患兒采用了核素90Sr-90Y敷貼聯合鹽酸普萘洛爾治療，并與單用核素90Sr-90Y敷貼治療進行了對比，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2010年2月至2016年8月我院收治的92例嬰幼兒皮膚血管瘤患兒，根據患兒的入院順序做編號，采取隨機數字表法分成兩組，每組46例。觀察組：男18例，女28例；年齡(6.52±2.53)個月；體質量4～11(7.67±2.83) kg；病變類型為鮮紅斑痣7例，草莓狀血管瘤27例，海綿狀血管瘤12例；病變部位：頭面部22例，四肢16例，軀干8例;血管瘤面積<20 cm236例，血管瘤面積≥20 cm210例。對照組男16例，女30例；年齡(6.36±2.22)個月；體質量(7.55±2.23) kg；病變類型為鮮紅斑痣9例，草莓狀血管瘤26例，海綿狀血管瘤11例；病變部位：頭面部23例，四肢17例，軀干6例;血管瘤面積<20 cm239例血管瘤面積≥20 cm27例。兩組資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2納入標準①符合《臨床皮膚病學》[6]中關于嬰幼兒皮膚血管瘤的診斷標準，并經病史、CT或B超檢查、臨床表現等確診；②年齡≤12個月；③增生期血管瘤，近期生長迅速；④肝腎功能、血常規(guī)、空腹血糖、甲狀腺激素等無明顯異常；⑤入組前未接受過其他治療；⑥患兒家長簽署知情同意書；⑦研究經醫(yī)院倫理委員會批準。

1.3排除標準①合并急性上呼吸道感染、支氣管哮喘、支氣管炎、心力衰竭、心源性休克、竇性心動過緩、腹瀉、糖尿病等；②合并嚴重心肺肝腎功能異常、心血管系統疾病、先天性心臟??；③患兒家長不愿配合此次研究；④普萘洛爾使用禁忌證。

1.4方法兩組均給予核素90Sr-90Y敷貼治療，90Sr-90Y敷貼器由中國原子能科學研究院同位素研究所生產，活性區(qū)尺寸為20 mm×20 mm。治療前先測血常規(guī)，正常方能進行核素90Sr-90Y敷貼治療。僅暴露患處，玻璃紙覆蓋在患處表面，周圍皮膚以鉛皮覆蓋好。將90Sr-90Y敷貼器敷貼在血管瘤表面進行照射，若瘤體最長徑>敷貼器有效直徑，于瘤體表面勾畫適量和敷貼器相同面積的方格，再逐一照射治療，以確保輻射劑量均勻。對生長迅速的血管瘤，照射范圍延伸至瘤體邊緣0.5～1.0 cm。血管瘤面積<20 cm2者，每日照射1次，每次劑量為2～2.4 Gy，照射5 d為1個療程；血管瘤面積≥20 cm2者，每日照射1次，每次劑量為1～1.2 Gy，照射10 d為1個療程。若瘤體消退不予再次治療，并定期觀察；若瘤體尚未明顯消退，于第1個療程完成后3個月做第2個療程照射治療，總療程最多2個。觀察組在此基礎上聯合給予鹽酸普萘洛爾(汕頭金石制藥總廠，批號131123和151017，規(guī)格每片10 mg)治療，每日早晚8點給藥1次，給藥劑量依據患兒體質量決定。第1天給藥劑量為0.5 mg·kg-1，第2天為0.75 mg·kg-1，第3天及以后為1 mg·kg-1。療程為4～8個月，以瘤體消失且無反彈，或服藥滿8個月作為停止用藥指征。鹽酸普萘洛爾治療過程中需對血管瘤質地、顏色及大小等進行觀察，并觀察患兒食欲、精神及睡眠狀況，是否有胃腸道反應等，并根據上述情況進行及時對癥處理。

1.5療效評定于治療開始后8個月對兩組患兒進行療效評估。痊愈：血管瘤消失，且皮膚顏色基本恢復正常，或僅有少許痕跡遺留；有效：血管瘤面積縮小>50%，并停止生長，病灶蒼白或扁平，有少量痕跡遺留，病灶周圍可留存少量蜘蛛網狀或點狀血管擴張；無效：血管瘤無明顯變化，或病灶持續(xù)發(fā)展或擴張。以痊愈率+有效率=總有效率。

1.6觀察指標分別于治療前、治療開始后8個月抽取靜脈血置于抗凝管中，離心后吸取血漿，隨后放置于EP管中，置于-80 ℃冰箱中保存待測。采取酶聯免疫吸附雙抗體夾心法(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)測定血漿血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)水平。同時統計兩組治療過程中發(fā)生的不良反應情況。

1.7統計分析采取統計學軟件SPSS 17.0對數據做處理，計數資料采取χ2檢驗或秩和檢驗，計量資料采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組臨床療效比較觀察組經治療后痊愈18例，有效28例，總有效率達100%(46/46)，與對照組84.78%(39/46)相比顯著升高(P<0.05)，見表1。

2.2兩組治療前后VEGF、bFGF水平比較治療開始后8個月兩組血漿VEGF、bFGF水平均有顯著下降(P<0.05)，但觀察組降低更明顯(P<0.05)，見表2。

表1 兩組臨床療效比較(n=46) 例(%)

表2 兩組治療前后VEGF、bFGF水平比較 pg·mL-1

注：①兩組治療前、后比較，P<0.05。VEGF：血管內皮細胞生長因子；bFGF：堿性成纖維細胞生長因子。

2.3兩組不良反應情況比較兩組心率過緩(<60次·min-1)、低血糖、肝腎損害、濕性放射性皮炎等不良反應的發(fā)生率比較統計學差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應情況比較 例(%)

3 討論

皮膚血管瘤是由原有血管或新生血管擴張后形成的腫瘤。盡管隨著患兒年齡的增長，至成年期血管瘤可停止生長，但因皮膚血管瘤可對器官功能產生不良影響，并可影響美觀，因而備受臨床重視。臨床治療嬰幼兒血管瘤的方法較多，如局部注射硬化劑、激光、冷凍等，但多數療效并不十分理想。因此，探尋有效且安全的治療方案一直是臨床關注的重點[6]。本研究中核素90Sr-90Y敷貼聯合鹽酸普萘洛爾治療嬰幼兒皮膚血管瘤可有效抑制血管瘤增殖，觀察組治療后總有效率100%(46/46)，與對照組84.78%(39/46)相比顯著升高(P<0.05)治療開始后8個月兩組VEGF、bFGF水平均有顯著下降(P<0.05)，但觀察組降低更明顯(P<0.05)。兩組心率過緩、低血糖、肝腎損害、濕性放射性皮炎發(fā)生率比較均無統計學差異(P>0.05)本研究采用核素90Sr-90Y敷貼聯合鹽酸普萘洛爾治療嬰幼兒皮膚血管瘤后取得了滿意療效。

核素90Sr-90Y敷貼治療是通過將發(fā)射β射線的發(fā)射性核素制作成封閉性放射源，置于患者體表病灶處，從而發(fā)揮臨床治療效果[7-8]。核素90Sr-90Y敷貼治療原理在于通過β射線照射可產生電離作用，促使病變組織出現形態(tài)與功能改變，進而使血管內皮細胞發(fā)生腫脹、炎性改變以及萎縮，促使血管閉合，并被纖維細胞所替代，發(fā)揮相應的治療作用[9]。90Sr-90Y敷貼器釋放出的β射線電離能力強，組織內射程短，最大射程11 mm，且超過90%的β射線會在3 mm厚左右的皮膚部位被吸收，因此不會損傷深部或鄰近組織，但可使病變局部細胞增殖被抑制，使之停止增生并死亡[10]。

Léauté-Labrèze等[11]報道顯示，對合并有心肌病的血管瘤患兒在使用普萘洛爾治療24 h后，可見血管瘤質地變軟、表面顏色變暗，在繼續(xù)使用普萘洛爾治療后血管瘤體范圍逐漸縮小。臨床在對嬰幼兒血管瘤進行治療時開始廣泛使用普奈洛爾。其作用機制主要有以下幾個方面：①對于早期血管瘤具有有效的收縮血管的作用：普奈洛爾可對血管β受體起到阻斷作用，抑制心臟反射性興奮交感神經，促使血管收縮；②對于中期血管瘤能有效抑制血管生長：普奈洛爾可通過降低血漿VEGF、bFGF水平，對血管瘤血管內皮細胞的增殖起到抑制作用，從而抑制血管瘤血管生長。③對于晚期血管瘤可促進血管內皮細胞凋亡：普萘洛爾除了能促使血管瘤血管內皮細胞凋亡外，還能促使血管瘤進入至凋亡期[12]。

本研究中，通過聯合使用核素90Sr-90Y敷貼與鹽酸普萘洛爾治療嬰幼兒皮膚血管瘤后，臨床總有效率高達100%，相對于單用核素90Sr-90Y敷貼(84.78%)

治療顯著升高。且聯合治療組患兒的血漿VEGF、bFGF水平下降程度也明顯大于單用鹽酸普萘洛爾治療組。本研究聯合鹽酸普萘洛爾治療組患兒3例發(fā)生了心率過緩(<60次·min-1)、2例低血糖、2例肝腎損害，與多數報道相符[13]。

綜上所述，與單用核素90Sr-90Y敷貼治療相比，將核素90Sr-90Y敷貼與鹽酸普萘洛爾聯合用于嬰幼兒皮膚血管瘤的治療中可有效抑制血管瘤增殖，降低血漿VEGF、bFGF水平，但聯合治療方案存在一定的全身性不良反應，治療過程中需做好監(jiān)測，以提高治療的安全性。