清補(bǔ)地龜湯治療氣虛濕熱型慢性腎臟病3期患者隨機(jī)對照研究

孟元 王悅芬 陳東 王雨 趙文景 張炳厚 呂翠巖

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腎病科（北京100010）；2中國人民解放軍第305醫(yī)院血液透析中心（北京100017）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是全球性公共衛(wèi)生問題［1?2］，倍受關(guān)注。我國成年人CKD患病率約為10.8%［3］，美國65～79歲人群中CKD 3期的患病率約為21.7%［4］，形勢嚴(yán)峻。目前西醫(yī)治療手段有限，亟待拓展；而中醫(yī)藥治療對于降低終末期腎臟?。╡nd?stage renal disease，ESRD）風(fēng)險(xiǎn)具有一定優(yōu)勢［5?7］。首都國醫(yī)名師張炳厚教授［8］獨(dú)創(chuàng)補(bǔ)腎八法、自擬地龜湯類方延緩CKD腎臟病進(jìn)展，療效確切。課題組前期回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，清補(bǔ)地龜湯能夠延緩氣虛濕熱型CKD 3期患者的腎臟病進(jìn)展，且安全性穩(wěn)定［9］。本試驗(yàn)旨在通過隨機(jī)對照研究進(jìn)一步評價清補(bǔ)地龜湯治療脾腎氣虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)型CKD 3期患者的臨床療效。現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者40例，借助SAS 9.4統(tǒng)計(jì)分析軟件產(chǎn)生受試者所接受的隨機(jī)安排，按1∶1比例隨機(jī)將患者分成試驗(yàn)組和對照組各20例。本研究已經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2隨訪進(jìn)行6個月隨訪，終點(diǎn)事件為血清肌酐（serum creatinine，Scr）翻倍或進(jìn)入終末期腎衰竭（腎臟替代治療）或死亡，同時采集于基線相同的臨床參數(shù)。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照美國腎臟病基金會制定的《慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南》提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)和腎功能分期標(biāo)準(zhǔn)［腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)（K/DOQI）］［10］（國家疾病編碼：ICD?NO3.906?NO3.910）；（2）慢性腎臟病臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：參照改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）2012年提出的慢性腎臟病評估與管理臨床實(shí)踐指南［11］；（3）腎小球?yàn)V過率估算公式：參照 2009 年EPI?GFR公式（白人或其他人種）［12］；（4）中醫(yī)疾病標(biāo)準(zhǔn)：參照《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療術(shù)語疾病部分》［13］；（5）中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)及評分標(biāo)準(zhǔn)：參照《24個專業(yè)104個病種中醫(yī)臨床路徑》［14］并結(jié)合《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》（試行）［15］、中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會·慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評定（試行方案）［16］。

1.4納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合CKD 3期診斷的患者；（2）采用非透析治療，感染、酸中毒、電解質(zhì)紊亂等得到有效控制；血壓控制在120～160/60～90 mmHg；（3）年齡在18 ～ 70歲之間；（4）24 h尿蛋白定量≤2.0 g；（5）符合脾腎氣虛、濕熱證候主癥的患者；（6）血鉀 ≤ 5.5 mmol/L。

1.4.2排除標(biāo)準(zhǔn)（1）妊娠或準(zhǔn)備妊娠及哺乳期婦女；（2）合并心、腦、肺、肝和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，過敏體質(zhì)者；（3）無法合作者，如精神病患者；（4）急性腎損傷或腎移植術(shù)后的患者；（5）各種腫瘤繼發(fā)腎臟病患者及結(jié)核病等消耗性疾病患者；（6）正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者或12周內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)者；（7）12周內(nèi)用過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、雷公藤制劑的患者。

1.5中醫(yī)證候積分值評估中醫(yī)證候積分值的計(jì)算，均按癥狀的輕、中、重程度，分別記0、2、4、6分，主證記分加倍，主證和次證記分相加，即為該證候的積分值。

1.6療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》進(jìn)行制定［15］。

1.7治療

1.7.1基礎(chǔ)治療（1）飲食營養(yǎng)：低蛋白飲食+口服復(fù)方α酮酸片0.63 g/5 kg體質(zhì)量，2.52～5.04 g，tid。（2）控制血壓：纈沙坦80 mg qd基礎(chǔ)上可加用CCB類、利尿劑、β受體阻滯劑類、α受體拮抗劑類藥物。（3）調(diào)脂：阿托伐他汀鈣20 mg qd。（4）維持原有糾正貧血、糾正礦物質(zhì)和骨異常方案。

1.7.2中藥治療（1）試驗(yàn)組中藥治療。清補(bǔ)地龜湯方：生黃芪30 g，熟地黃20 g，龜板（醋龜甲）30 g，全當(dāng)歸15 g，土茯苓30 g，土大黃（羊蹄）20 g，石韋30 g，代煎，每日2次，每次200 mL，在觀察期內(nèi)，保持患者處方一致。（2）對照組單用西藥治療。

1.8觀察指標(biāo)及療程一般情況（血壓、心率），治療前后監(jiān)測血肌酐（serum creatinine，SCr）（酶法）、腎小球?yàn)V過率估算值（estimated glomerular fil?tration rate，eGFR）、24 h尿蛋白定量（24 h urine protein excretion，24 h UP）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血尿酸（uric acid，UA）、血鉀（kalium，K）、血白蛋白（albumin，ALB）以及中醫(yī)證候積分值治療前后的變化。安全性指標(biāo)有血、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、血脂、心電圖。療程6個月。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合則使用中位數(shù)和四分位數(shù)表示；分類變量使用百分?jǐn)?shù)表示。計(jì)量資料使用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用Mann?Whitney檢驗(yàn)及Kruskal?Wallish檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般資料40例患者均為2015年1月至2017年3月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院、中國人民解放軍第305醫(yī)院就診的門診或住院患者。完成有效病例40例。

2.2患者一般情況基線資料比較試驗(yàn)組、對照組患者治療前性別構(gòu)成、年齡、血壓、SCr、eGFR、24 h UP、UA、K、Hb、ALB比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），試驗(yàn)組與對照組基線及原發(fā)病分布比較見表1、2。

2.3試驗(yàn)組與對照組治療前中醫(yī)主證、次證積分及中醫(yī)證候總分比較試驗(yàn)組與對照組治療前中醫(yī)主證、此證積分及中醫(yī)證候總分基線齊（P＞0.05）。見表3。

表1 兩組患者基線時的一般情況比較Tab.1 Comparison of baseline conditions at baseline between the test group and the control group ±s

表1 兩組患者基線時的一般情況比較Tab.1 Comparison of baseline conditions at baseline between the test group and the control group ±s

項(xiàng)目性別（男/女）年齡（歲）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）Hb（g/L）ALB（g/L）SCr（μmol/L）eGFR［mL/（min·1.73 m2）］24 h UP（g/24 h）BUN（mmol/L）UA（μmol/L）K（mmol/L）試驗(yàn)組11/9 56.05±7.08 132.25±11.53 80.00±10.13 129.53±21.92 40.84±4.12 131.12±16.85 47.59±9.20 0.72±0.60 8.43±2.10 436.37±120.67 4.44±0.46對照組9/11 54.10±8.88 130.25±12.51 79.50±11.34 124.89±18.09 38.40±4.64 135.91±31.12 45.95±9.58 0.73±0.54 8.56±4.07 420.15±84.15 4.45±0.65

表3 兩組中醫(yī)證候積分基線平均秩和檢驗(yàn)Tab.3 TCM baseline integral，baseline average rank and test of the test group and the control group（n=20）

2.4 試驗(yàn)組與對照組治療后SCr、eGFR、24 h UP、UA、K、Hb、ALB變化試驗(yàn)組治療后SCr下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），對照組無明顯變化（P＞0.05），試驗(yàn)組優(yōu)于對照組（P＜0.05）；eGFR、24?h UP兩組治療后均無明顯變化（P＞0.05），見表4。

2.5 試驗(yàn)組與對照組中醫(yī)證候積分改善評價試驗(yàn)組治療后中醫(yī)證候總分均有明顯下降（P＜0.01），對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；組間比較，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組（P＜0.01）。見表5。試驗(yàn)組治療前后中醫(yī)主證積分“倦怠乏力、腰膝酸軟、舌苔黃膩”差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），“口苦”差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對照組均無明顯變化（P＞0.05）。見表6。

2.6 試驗(yàn)組與對照組治療后臨床療效比較試驗(yàn)組總有效率90%，對照組總有效率60%；試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表7。

表4 兩組治療前后SCr、eGFR、24 h UP、UA、K、Hb、ALB比較Tab.4 SCr，eGFR，24 h UP，UA，K，Hb，ALB between the test group and control group after treatment（n=20）±s

表4 兩組治療前后SCr、eGFR、24 h UP、UA、K、Hb、ALB比較Tab.4 SCr，eGFR，24 h UP，UA，K，Hb，ALB between the test group and control group after treatment（n=20）±s

注：治療后與治療前對比，*P＜0.01；試驗(yàn)組與對照組對比，△P＜0.05

項(xiàng)目SCr（μmol/L）eGFR［mL/（min·1.73 m2）］24 h UP（g/24 h）UA（μmol/L）K（mmol/L）Hb（g/L）ALB（g/L）試驗(yàn)組治療前131.12±16.85 47.59±9.20 0.72±0.60 436.37±120.67 4.44±0.46 129.53±21.92 40.84±4.12治療后114.15±18.31*△54.48±13.56 0.58±0.53 408.45±94.92 4.44±0.56 134.68±22.95 39.06±9.51對照組治療前135.91±31.12 46.22±13.81 0.73±0.54 420.15±84.15 4.45±0.65 124.89±18.09 38.40±4.64治療后139.93±50.74 44.21±7.59 0.88±0.81 430.22±70.14 4.56±0.52 119.50±17.37 39.06±2.80

表5 兩組中醫(yī)證候總積分比較Tab.5 Comparison of total scores of TCM syndromes between the test group and control group ±s

表5 兩組中醫(yī)證候總積分比較Tab.5 Comparison of total scores of TCM syndromes between the test group and control group ±s

注：治療后與治療前對比，*P＜0.01；試驗(yàn)組與對照組對比，△P＜0.01

組別試驗(yàn)組對照組治療前32.80±6.82 32.10±8.79治療后17.40±5.84*△31.90±8.14

3 討論

近年來，中西醫(yī)結(jié)合延緩CKD進(jìn)展、降低ESRD 風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢逐漸顯露［5?7］。然而，現(xiàn)有的臨床實(shí)踐指南缺乏有力證據(jù)，中西醫(yī)結(jié)合治療氣虛濕熱型CKD 3期患者的隨機(jī)對照研究較少。已有研究顯示［17］，中藥組方聯(lián)合替米沙坦能夠改善脾虛濕熱證CKD 3期患者的臨床癥狀及腎功能。我們前期回顧性隊(duì)列研究顯示，清補(bǔ)地龜湯聯(lián)合纈沙坦治療氣虛濕熱型CKD 3期患者24個月，eGFR上升、24 h UP減少差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［9］。本試驗(yàn)采用隨機(jī)對照研究進(jìn)一步評價該方的臨床療效。

表6 兩組治療前后中醫(yī)證候積分平均秩和比較Tab.6 TCM syndrome integral，average rank and comparison before and after treatment between the test group and control group

表7 兩組治療后臨床療效比較Tab.7 Comparison of clinical efficacy between the test group and control group after treatment（n=20）例

本研究試驗(yàn)組予清補(bǔ)地龜湯治療后SCr顯著下降，中醫(yī)證候積分明顯降低；提示清補(bǔ)地龜湯能夠保護(hù)氣虛濕熱型CKD 3期患者的腎功能，改善臨床癥狀；治療前后血K差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示該方不增加高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)；這與課題組前期回顧性隊(duì)列研究結(jié)果相似。雖然試驗(yàn)組治療6個月eGFR、24 h UP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但eGFR呈上升趨勢，24 h UP呈下降趨勢；研究結(jié)果可能與療程短有關(guān)，需要進(jìn)一步延長觀察期驗(yàn)證療效。

對照組患者治療前后蛋白尿、SCr、eGFR均無明顯變化、中醫(yī)證候積分無明顯改善，提示少至中等量蛋白尿的CKD 3期患者經(jīng)過以纈沙坦為主的慢性腎臟病一體化治療6個月，腎臟病無明顯惡化趨勢。已有血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的腎臟保護(hù)方面的文獻(xiàn)報(bào)道：非糖尿病CKD患者經(jīng)纈沙坦160 mg qd治療12周，蛋白尿明顯升高［18］；而其他研究應(yīng)用纈沙坦治療相似研究對象經(jīng)24周，SCr無明顯變化［19］；也有試驗(yàn)顯示IgA腎病患者經(jīng)纈沙坦80～160 mg qd治療104周顯著降低蛋白尿并改善GFR降低率［20］。研究結(jié)果差異較大可能與研究對象、觀察期、樣本量等不同有關(guān)。

張炳厚教授［8］認(rèn)為脾腎氣虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證是“慢性腎衰病”的治療難點(diǎn)，此時虛實(shí)并重，治宜攻補(bǔ)兼施；“順其性即為補(bǔ)”，脾喜燥而腎喜潤，故補(bǔ)之以甘涼溫潤；馭濕熱之邪，通陽利水佐以苦寒。君以生黃芪益氣升陽利水，助中洲轉(zhuǎn)輸。臣以大熟地、敗龜板溫腎堅(jiān)陰而潛降，得陰氣最厚，二者相須不可離。全當(dāng)歸補(bǔ)血活血，為血中之氣藥。病濕溫者，“潤之則病深不解”，熟地佐辛溫之當(dāng)歸，使補(bǔ)中有行；“徒清熱則濕不退，徒祛濕則熱愈熾”，更益土茯苓淡滲、解毒、化濕，土大黃清熱、解毒、涼血，石韋清熱、通淋、利水，而無留邪之弊。芪歸相使，旺氣生血，健運(yùn)中焦，啟運(yùn)樞機(jī)，鼓舞陽氣，寓當(dāng)歸補(bǔ)血湯之意。全方動靜結(jié)合，升降并用，不膩不滯，諸藥合用使?jié)駸岢?，氣化?fù)，邪祛正安；衛(wèi)陽固，腠理密，虛邪難入。

清補(bǔ)地龜湯延緩腎臟病進(jìn)展的潛在機(jī)制：黃芪提取物包括黃芪甲苷（astragaloside IV，AS?IV）、毛蕊異黃酮、槲皮素等；AS?IV能夠減輕足細(xì)胞凋亡［21］、抑制腎小球系膜增殖［22］、改善腎臟固有細(xì)胞炎癥狀態(tài)［23］、減少腎小管上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化［24］、抗腎間質(zhì)纖維化［25］。毛蕊異黃酮能夠減輕足細(xì)胞損傷［26］、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷［27］。槲皮素能夠抑制腎臟局部炎性反應(yīng)［28］。地黃活性成分梓醇能夠抑制細(xì)胞外基質(zhì)積累、改善足細(xì)胞損傷［29］。當(dāng)歸有效成分阿魏酸通過抗炎、上調(diào)抗氧化防御保護(hù)腎功能［30］。土茯苓水提取物通過緩解高尿酸血癥所致的活性氧產(chǎn)生，減輕內(nèi)皮功能障礙所致腎損傷［31］。本方配伍的活性成分可能通過以上途徑實(shí)現(xiàn)多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)保護(hù)腎功能的作用。

清補(bǔ)地龜湯對于中醫(yī)證候的影響：試驗(yàn)組脾腎氣虛主證——倦怠乏力、腰膝酸軟以及濕熱內(nèi)蘊(yùn)主證——口苦、舌苔黃膩均顯著好轉(zhuǎn)，提示試驗(yàn)組患者生存質(zhì)量改善可能與健脾補(bǔ)腎、清熱利濕配伍有關(guān)。已有研究顯示，AS?IV、槲皮素、梓醇具有抗炎［32］、抗氧化［33］、抗疲勞［34］，改善CKD患者貧血及營養(yǎng)不良等的作用［35］，從而緩解試驗(yàn)組患者主證。試驗(yàn)組次證脘腹脹滿、大便不實(shí)無明顯減輕，考慮與方中扶正配伍之熟地黃，其質(zhì)柔潤降，久服腹?jié)M滑腸；祛邪配伍之土大黃，其味苦性寒，功擅通便解毒，活血配伍之當(dāng)歸，辛散溫通，養(yǎng)血潤腸有關(guān)。

本試驗(yàn)首次采用隨機(jī)對照研究評價清補(bǔ)地龜湯治療CKD 3期的臨床療效。結(jié)果顯示試驗(yàn)組有效率明顯高于對照組，提示該方能夠保護(hù)氣虛濕熱型CKD 3期患者腎功能、提高生存質(zhì)量，具有一定優(yōu)勢。本試驗(yàn)的局限性：與國內(nèi)外其他臨床研究相似，原發(fā)病種不單一，觀察期短、樣本量少，臨床指標(biāo)采集少；下一步將采取前瞻性、多中心、雙盲、隨機(jī)、對照研究，篩選某一常見病種，增加樣本量，延長觀察期，增加觀察指標(biāo)，隨訪頻率，對比腎功能正常的健康人群，提出更有力的證據(jù)；設(shè)計(jì)基礎(chǔ)研究探索該方腎臟保護(hù)機(jī)制。