用病例對(duì)照研究評(píng)價(jià)流行性腮腺炎疫苗保護(hù)效力及疾病暴發(fā)原因探析

胡偉軍 劉曉宇 王新華 張少白

1陜西省疾病預(yù)防控制中心（西安710054）；2府谷縣疾病預(yù)防控制中心（陜西府谷719400）

流行性腮腺炎（mumps，簡(jiǎn)稱(chēng)流腮）是由腮腺炎病毒（mumps virus，MuV）引起的急性呼吸道傳染病。人類(lèi)是MuV已知的唯一自然宿主，流腮主要發(fā)病人群為兒童及青少年，易在學(xué)校、托幼機(jī)構(gòu)中流行，發(fā)病后可造成多器官損傷并引起諸多并發(fā)癥，是嚴(yán)重危害兒童及青少年的主要傳染病之一［1?5］。我國(guó)將含腮腺炎成分疫苗（流腮疫苗）納入NIP之后，流腮發(fā)病率并未見(jiàn)明顯下降［6］，本文基于陜西省某縣一起腮腺炎暴發(fā)疫情的處置信息分析如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象2017年11月24日至12月25日陜西省某縣流腮暴發(fā)疫情病例，每個(gè)病例采用1∶2匹配2名與病例性別、年齡、班級(jí)相同或同一（相鄰）自然村（居委會(huì)）且既往無(wú)腮腺炎或其他唾液腺癥狀的人為對(duì)照進(jìn)行研究。

1.2搜索病例定義2017年11月1日以來(lái)，出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)腮腺和（或）其他唾液腺腫脹、疼痛持續(xù)超過(guò)2 d且排除其他原因者，和（或）傳染病報(bào)告信息管理系統(tǒng)報(bào)告的流腮病例，病例診斷參照流行性腮腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS 270?2008）。

1.3方法通過(guò)查閱學(xué)生晨檢日志、因病缺勤登記信息，縣人民醫(yī)院、縣中醫(yī)醫(yī)院門(mén)診日志及中國(guó)傳染病信息報(bào)告系統(tǒng)進(jìn)行病例搜索。對(duì)病例組和對(duì)照組兒童的一般情況、免疫史、發(fā)病就診情況、主要臨床表現(xiàn)、流行病史和密切接觸等情況用專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的調(diào)查表進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Epidata建立數(shù)據(jù)庫(kù)，用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。率及構(gòu)成比比較采用χ2檢驗(yàn)。病例及對(duì)照年齡比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。流行性腮腺炎疫苗效力（vaccine effectiveness）VE＝［（未接種人群發(fā)病率-接種人群發(fā)病率）×100%］/未接種人群發(fā)病率＝（1?RR）×100%≈（1?OR）×100%（當(dāng)發(fā)病率較小時(shí)，OR≈RR）；根據(jù)計(jì)算出的VE和公式VE＝1-［PCV（/1?PCV）］×［（1?PPV）/PPV］（PPV：人群估計(jì)接種率；PCV：病例接種率）可推算出當(dāng)?shù)貎和疨PV。

2 結(jié)果

2.1基本情況截止2017年12月27日，共搜索病例85例，其中83例在城區(qū)兩個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)，集中在A和B兩所學(xué)校，A校發(fā)病40例，罹患率1.27%，B校發(fā)病19例，罹患率1.14%?；颊咧饕R床癥狀為腮腺腫脹（98.8%）、發(fā)熱（69.4%）、少數(shù)病例有并發(fā)腦炎（1.2%）、睪丸脹痛（3.5%），無(wú)死亡病例。

2.2流行病學(xué)特征首發(fā)病例于2017年11月5日發(fā)病，11月19日病例逐漸增多，12月1-15日出現(xiàn)發(fā)病高峰，12月27日無(wú)新發(fā)病例報(bào)告。病例年齡范圍1～38歲，其中≤6歲10例（11.8%），7～15歲69例（81.2%），平均發(fā)病年齡（10.65±0.59）歲。

疫情發(fā)生兩校教室通風(fēng)條件一般，每班學(xué)生均在70名左右。對(duì)兩所學(xué)校進(jìn)行接種率評(píng)估，A校共計(jì)調(diào)查兒童761人，調(diào)查接種率82.9%，其中0劑次130人（17.1%），1劑次583人（76.6%），2劑次48例（6.3%）。B校共計(jì)調(diào)查兒童454人，調(diào)查接種率76.4%，其中0劑次107人（23.6%），1劑次321人（70.7%），2劑次26人（5.7%）。

報(bào)告病例中有免疫史的34例（39.1%），0劑次23例（26.4%），免疫史不詳?shù)?8例（32.1%）。

2.3 流腮暴發(fā)疫情病例對(duì)照研究

2.3.1病例和對(duì)照均衡性比較本次共調(diào)查病例78例，對(duì)照156例，排除免疫史不詳病例和對(duì)照，共配對(duì)54對(duì)。病例組平均年齡（9.46±1.79）歲，對(duì)照組平均年齡（9.47±1.77）歲，病例與對(duì)照組年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝-0.23，P＝0.817；χ2＝1.02，P＝0.312）。見(jiàn)表1。

表1 陜西省流腮暴發(fā)疫情病例和對(duì)照組年齡、性別比較Tab.1 Comparison of age and gender between mumps outbreaking and control group

2.3.2流腮疫苗保護(hù)效力對(duì)54例病例、108例對(duì)照疫苗接種情況進(jìn)行分析，病例組接種0、1及＞1劑次分別占44.5%、51.9%和3.7%，對(duì)照組為15.7%、75.9%和8.3%，對(duì)兩組免疫史構(gòu)成進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝15.93，P＜0.001）。兩組分接種和未接種比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝15.70，P＜0.001）。見(jiàn)表2。

表2 陜西省流腮暴發(fā)疫情病例組與對(duì)照組免疫史分布情況Tab.2 Comparison of immunization history between mumps outbreaking and control group 例（%）

對(duì)本次流腮暴發(fā)疫情病例及對(duì)照組按照不同劑次、年齡組和疫苗種類(lèi)分別計(jì)算流腮疫苗的保護(hù)效力VE。

接種流腮疫苗≥1劑次對(duì)流腮發(fā)病保護(hù)效力為76.6%（95%CI：52.0% ～ 88.6%），1劑次為75.8%（95%CI：49.8%～88.4%），2劑次為84.3%（95%CI：27.7%～96.6%）。隨接種劑次數(shù)增加疫苗保護(hù)效力升高。見(jiàn)表3。

表3 陜西省流腮暴發(fā)疫情病例對(duì)照研究接種不同劑次流腮疫苗效力分析Tab.3 Analysis of efficacy with different doses of mumps vaccine by case?control study on mumps outbreak in Shaanxi province

接種1劑次流腮疫苗對(duì)8～10歲流腮發(fā)病保護(hù)效力為76.7%（95%CI：50.1%～89.2%），11～15歲為72.8%（95%CI：12.1%～91.6%）。隨著年齡逐漸增大疫苗保護(hù)效力點(diǎn)估計(jì)值越來(lái)越小。見(jiàn)表4。

接種1劑次單腮疫苗對(duì)流腮發(fā)病保護(hù)效力為80.7%（95%CI：44.5%～93.3%），接種1劑次麻腮風(fēng)疫苗為73.6%（95%CI：42.8%～87.8%），接種麻腮疫苗標(biāo)本量較少未計(jì)算出VE值。接種單腮疫苗VE略高于麻腮風(fēng)。見(jiàn)表5。

表4 陜西省流腮暴發(fā)疫情病例對(duì)照研究接種1劑次流腮疫苗對(duì)不同年齡組人群的保護(hù)效力Tab.4 Protection effect for different age groups with 1 doses mumps vaccine by case?control study in mumps outbreak of Shaanxi province

表5 接種1劑次不同種類(lèi)流腮疫苗的保護(hù)效力分析Tab.5 Protection effect of 1 doses different kind mumps vaccine

估算接種率。根據(jù)調(diào)查病例免疫史和表3中流腮疫苗VE結(jié)果，推算適齡兒童接種含流腮成分疫苗的PPV為74.0%，估算接種率較低。

3 討論

本次報(bào)告流腮病例短時(shí)間主要集中在兩所學(xué)校發(fā)病，兩所學(xué)校流腮罹患率分別為1.27%和1.14%，低于國(guó)內(nèi)其他地區(qū)調(diào)查結(jié)果（2.7%～7.4%）［7?9］。流腮屬于疫苗可預(yù)防傳染病，接種含流腮成分疫苗是預(yù)防控制流腮最有效的方法。我國(guó)從2008年開(kāi)始將流腮疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃，對(duì)適齡兒童實(shí)施免費(fèi)接種。一般認(rèn)為群體免疫達(dá)到90%可以阻止流腮疾病的流行［10］。接種率評(píng)估發(fā)現(xiàn)兩校調(diào)查接種率分別為82.9%和76.4%，估算接種率74.0%，均未達(dá)到90%，流腮疫苗接種率偏低可能是造成本次流腮疾病暴發(fā)的重要原因。

世界范圍流腮疫苗多采用2劑次接種程序，保護(hù)效果明顯［11］，但仍有突破病例發(fā)生，美國(guó)疾控中心建議在高發(fā)病區(qū)采用3劑次接種程序［4］，我國(guó)目前實(shí)施的1劑次流腮疫苗免疫策略深受爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)研究表明接種1劑次麻腮風(fēng)疫苗的抗體陽(yáng)性率僅為79.1%～85.0%，且隨著年齡增長(zhǎng)呈明顯下降趨勢(shì)［12］，本次病例對(duì)照研究顯示流腮疫苗保護(hù)率為76.6%，接種2劑次VE高于1劑次，接種1劑次流腮疫苗對(duì)8～10歲VE高于11～15歲，單腮疫苗VE高于麻腮風(fēng)疫苗，與其他基于暴發(fā)疫情評(píng)估流腮疫苗保護(hù)效力結(jié)果基本一致（65%～84.6%）。調(diào)查發(fā)現(xiàn)39.1%的病例有明確疫苗接種史，55.3%的病例年齡≤9歲，說(shuō)明單劑次流腮疫苗難以形成有效的人群免疫屏障，突破病例比例非常高。我國(guó)部分地區(qū)如北京、上海、天津和山東已經(jīng)將第2劑流腮疫苗納入計(jì)劃免疫且發(fā)病率逐年降低［5，11，13］，提示單劑次疫苗保護(hù)效力不佳且隨時(shí)間衰減是造成流腮疫情暴發(fā)的重要因素。

隨著全球交往日益頻密，流腮病毒分布區(qū)域和基因型變異正逐步變得不明朗，不斷有非傳統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)基因型致病，增加了流腮防控工作的難度，甚至在很多發(fā)達(dá)國(guó)家，包括美國(guó)、英國(guó)及西班牙等在高疫苗接種率的前提下也不時(shí)出現(xiàn)腮腺炎的暴發(fā)流行［14?16］，如美國(guó)2016年報(bào)告5 000多例流腮病例，為近十年發(fā)病最高［4］；蘇格蘭2014-2015年流腮暴發(fā)疫情中278例流腮病例84%至少接種1劑次、62%接種兩劑次流腮疫苗，最終推論高免疫史高發(fā)病率為非傳統(tǒng)基因型MuV引起［3］。我國(guó)的MuV主要以F基因型為主［5，17］，但是近年來(lái)人員流動(dòng)越來(lái)越頻繁，MuV感染發(fā)病的區(qū)域性限制極易突破。我國(guó)目前所使用的疫苗為A基因型，而主要流行株為F型，并時(shí)有G基因型報(bào)道，研究顯示A基因型疫苗覆蓋地區(qū)暴發(fā)疫情均非A基因型MuV引起［20］，MuV雖然只有一個(gè)血清型，但不同基因型病毒交叉免疫效果有限［5］，并且隨著抗體水平下降，低水平中和抗體血清不能夠持續(xù)地中和其他型別的MuV［12］。因此，非傳統(tǒng)MuV輸入或MuV變異也可能是引起本次疫情的重要原因。

綜上所述，首發(fā)病例未及時(shí)就醫(yī)和教室學(xué)生密集是引起流腮疾病暴發(fā)流行的客觀條件，含流腮成分疫苗接種率偏低和疫苗保護(hù)效力不佳是造起疾病暴發(fā)的潛在因素，病例中高疫苗接種史提示引起流腮暴發(fā)的病毒株可能為非傳統(tǒng)基因型。提高疫苗接種率并進(jìn)行補(bǔ)充免疫，監(jiān)測(cè)MuV病毒株變異情況，同時(shí)做好密集人群病例管理是避免疫情暴發(fā)的關(guān)鍵?；诜治鼋Y(jié)果建議將流腮疫苗改為兩劑次接種程序。