阿托伐他汀聯(lián)合苯磺酸氨氯地平對老年高血壓并頸動脈斑塊患者血清氧化低密度脂蛋白及脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平的影響

張凌毅，李萍華，陳 紅

高血壓是臨床常見慢性心血管疾病之一，中老年人高發(fā)，主要臨床表現(xiàn)為血壓升高、頭痛、頭暈等，嚴(yán)重者可并發(fā)心腦血管疾病［1］。缺血性腦卒中是高血壓常見并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致老年高血壓患者殘疾、死亡的重要原因，而動脈粥樣硬化尤其是不穩(wěn)定斑塊破裂、出血或表面潰瘍誘發(fā)的血栓形成是導(dǎo)致缺血性腦卒中的主要原因［2］。目前，阿托伐他汀聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療老年高血壓并頸動脈斑塊的療效較為肯定［3-5］，但既往研究多關(guān)注血壓控制效果和頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）變化，未深入分析對斑塊穩(wěn)定的影響。本研究在既往研究基礎(chǔ)上探討了阿托伐他汀聯(lián)合苯磺酸氨氯地平對老年高血壓并頸動脈斑塊患者血清氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）及脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）水平的影響，現(xiàn)報道如下。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2018年1月深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院心內(nèi)科門診收治的老年高血壓并頸動脈斑塊患者124例，均符合原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］并經(jīng)頸動脈血管彩色多普勒超聲檢查證實(shí)存在動脈粥樣硬化斑塊，即頸動脈IMT≥1.5 mm或較周圍正常動脈增加＞0.5 mm或50%［7］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡60～80歲；（2）入組前4周內(nèi)未服用過降壓、調(diào)脂藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓患者；（2）伴有其他心、腦血管疾病或肝、腎功能異常者；（3）合并風(fēng)濕免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤者；（4）治療依從性差，不能按時、按量服藥者；（5）過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏或存在明確禁忌證者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組62例。兩組患者性別、年齡、高血壓病程、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病發(fā)生率、吸煙率、飲酒率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)治療，包括低鹽、低脂飲食，戒煙、戒酒，規(guī)律作息，適量運(yùn)動等。對照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予苯磺酸氨氯地平片（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10950224）口服，5 mg/次，1次/d；用藥2周后若血壓不達(dá)標(biāo)則改為10 mg/次，1次/d。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予阿托伐他?。ㄝx瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20051407）口服，20 mg/次，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血壓 比較兩組患者治療前后血壓（包括收縮壓和舒張壓），于上午10:00統(tǒng)一測量，測量前30 min禁止吸煙、飲咖啡并排空膀胱，安靜休息15 min后開始測量，測量3次取平均值，兩次測量間隔5 min。

1.3.2 頸動脈斑塊情況 由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的具有5年以上經(jīng)驗(yàn)的超聲診斷醫(yī)師采用彩色多普勒超聲成像診斷設(shè)備檢測兩組患者治療前后頸動脈IMT、斑塊面積，并計算Crouse積分。檢測時患者取平臥位，檢測3個心動周期取平均值；斑塊面積=斑塊長徑×寬徑；Crouse積分為雙側(cè)頸動脈各斑塊厚度之和，1 mm計1分［8］。比較兩組患者易損斑塊檢出率，存在下列情況之一則判定為易損斑塊［9］：（1）斑塊呈低回聲或斑塊內(nèi)見低回聲區(qū)；（2）斑塊表面不光滑；（3）（斑塊厚度/健側(cè)IMT）＞2；（4）斑塊內(nèi)有血流信號。

1.3.3 血清ox-LDL及Lp-PLA2水平 分別于治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血4 ml，3 000 r/min離心15 min（離心半徑10 cm），取上清液并置于-80 ℃冰箱保存待測；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清ox-LDL及Lp-PLA2水平，試劑盒購自上海吉泰生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，常規(guī)檢測肝腎功能。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血壓比較 治療前兩組患者收縮壓、舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者收縮壓、舒張壓低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者治療前后血壓比較（，mm Hg）Table2 Comparison of blood pressure between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血壓比較（，mm Hg）Table2 Comparison of blood pressure between the two groups before and after treatment

注：1 mm Hg=0.133 kPa

?

2.2 兩組患者治療前后頸動脈斑塊情況比較 治療前兩組患者頸動脈IMT、斑塊面積、Crouse積分、易損斑塊檢出率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者頸動脈IMT、斑塊面積小于對照組，Crouse積分、易損斑塊檢出率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 兩組患者治療前后血清ox-LDL、Lp-PLA2水平比較 治療前兩組患者血清ox-LDL、Lp-PLA2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清ox-LDL、Lp-PLA2水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，亦未出現(xiàn)明顯肝腎功能異常。

表3 兩組患者治療前后頸動脈斑塊情況比較Table3 Comparison of carotid plaque condition between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血清ox-LDL、Lp-PLA2水平比較（Table4 Comparison of serum ox-LDL and Lp-PLA2 levels between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血清ox-LDL、Lp-PLA2水平比較（Table4 Comparison of serum ox-LDL and Lp-PLA2 levels between the two groups before and after treatment

注：ox-LDL=氧化低密度脂蛋白，Lp-PLA2=脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2

?

3 討論

頸動脈是動脈粥樣硬化最常受累血管且易于檢測，因此頸動脈粥樣硬化可在一定程度上反映冠狀動脈、腦動脈硬化情況［2］。動脈粥樣硬化是高血壓、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的共同病理改變，近年來頸動脈斑塊尤其是易損斑塊與缺血性腦卒中的關(guān)系備受關(guān)注［10］，研究表明，易損斑塊破裂誘發(fā)的血小板聚集、血栓形成及斑塊脫落是導(dǎo)致缺血性腦卒中的主要原因［11-12］。老年高血壓并頸動脈斑塊患者臟器功能衰退、代償能力降低，選擇安全有效的藥物控制血壓并穩(wěn)定頸動脈斑塊以最大限度地減少腦卒中的發(fā)生是老年高血壓并頸動脈斑塊患者的主要治療原則。

苯磺酸氨氯地平屬鈣離子拮抗劑，可有效松弛血管平滑肌、擴(kuò)張外周血管、增加外周血流量、抑制血小板聚集，降壓作用明確并有利于防止動脈粥樣硬化，且其t1/2較長、不良反應(yīng)較少，臨床應(yīng)用較廣泛［13］。阿托伐他汀是臨床常用的降脂藥物，其可選擇性抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶及膽固醇合成，有利于增加機(jī)體對低密度脂蛋白的清除能力、降低動脈粥樣硬化斑塊表面張力、穩(wěn)定斑塊；此外，阿托伐他汀還可通過抗炎、改善血管內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集等減少動脈粥樣硬化的發(fā)生或延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展［14］。張起順等［4］研究表明，阿托伐他汀聯(lián)合苯磺酸氨氯地平可有效降低老年高血壓并頸動脈斑塊患者血壓及頸動脈IMT，本研究在該研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步觀察了斑塊面積、Crouse積分及斑塊易損性，結(jié)果顯示，治療后觀察組患者收縮壓、舒張壓、Crouse積分及損斑塊檢出率低于對照組，頸動脈IMT、斑塊面積小于對照組，表明阿托伐他汀聯(lián)合苯磺酸氨氯地平可有效提高老年高血壓并頸動脈斑塊患者降壓效果并穩(wěn)定斑塊。

研究表明，ox-LDL可上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞金屬基質(zhì)蛋白酶9的表達(dá)，促進(jìn)血管重塑，增加血管內(nèi)膜厚度，并可破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，促進(jìn)血小板聚集、黏附及血栓形成，在血管內(nèi)皮細(xì)胞病變及動脈粥樣硬化斑塊形成過程中發(fā)揮著重要作用［15］，且血清ox-LDL水平與頸動脈斑塊厚度呈負(fù)相關(guān)，即血清ox-LDL水平越高，斑塊穩(wěn)定性越差、越容易破裂［16］。Lp-PLA2是水解磷脂酶超家族的重要成員，主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等合成及分泌，可水解血管內(nèi)膜ox-LDL并使之生成氧化型游離脂肪酸和溶血卵磷脂，進(jìn)而誘發(fā)血管炎性反應(yīng)及動脈粥樣硬化形成［17］，同時Lp-PLA2可促進(jìn)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化并攝入ox-LDL而生成泡沫細(xì)胞，繼而聚集于血管壁并導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊形成；此外，Lp-PLA2還可通過釋放蛋白酶而降解斑塊纖維帽，造成斑塊穩(wěn)定性下降［18］。李亮等［19］研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化患者血清Lp-PLA2水平與斑塊內(nèi)新生血管密度相關(guān)，血清Lp-PLA2水平可作為判斷頸動脈斑塊易損性的參考指標(biāo)。李健等［20］研究表明，丁苯酞軟膠囊可有效降低缺血性腦血管病患者血清ox-LDL、Lp-PLA2水平及腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，血清ox-LDL、Lp-PLA2水平可作為動脈粥樣硬化及缺血性腦卒中的治療靶點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清ox-LDL、Lp-PLA2水平低于對照組，提示阿托伐他汀聯(lián)合苯磺酸氨氯地平可有效降低老年高血壓并頸動脈斑塊患者血清ox-LDL、Lp-PLA2水平，有利于穩(wěn)定斑塊，降低腦血管病發(fā)生風(fēng)險。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，亦未出現(xiàn)明顯肝腎功能異常，提示阿托伐他汀聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療老年高血壓并頸動脈斑塊患者的安全性較高。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合苯磺酸氨氯地平可有效提高老年高血壓并頸動脈斑塊患者降壓效果并穩(wěn)定斑塊，降低血清ox-LDL、Lp-PLA2水平，且安全性較高；但本研究納入的病例數(shù)較少，阿托伐他汀聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療老年高血壓并頸動脈斑塊的具體作用機(jī)制等仍有待于擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：張凌毅進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；李萍華、陳紅進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施與可行性分析；陳紅進(jìn)行資料收集；張凌毅、李萍華進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。