氣管鏡腔內(nèi)冷凍聯(lián)合藥物注射治療潰瘍壞死型和/或肉芽增殖型支氣管結(jié)核的臨床療效

趙 磊，薛 劍，王瑜玲，傅秀慧，秦 煥，王 棟，王 琳，楊貴敏

支氣管結(jié)核（endobronchial tuberculosis，EBTB）是指結(jié)核分枝桿菌侵犯支氣管、支氣管黏膜及黏膜下層引發(fā)的感染性疾病，根據(jù)支氣管鏡下觀察到的大體改變及組織病理學(xué)特征分為炎性浸潤(rùn)型、潰瘍壞死型、肉芽增殖型、瘢痕狹窄型、管壁軟化型及淋巴結(jié)瘺型［1-2］。但由于支氣管內(nèi)膜血液循環(huán)不充分及氣管黏膜分泌物包裹病灶而導(dǎo)致EBTB患者局部抗結(jié)核藥物濃度遠(yuǎn)達(dá)不到最低抑菌濃度，抗結(jié)核效果不理想，而加大藥物劑量又會(huì)增加毒副作用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［3-4］。因此，改進(jìn)EBTB治療方案以提高抗結(jié)核效果已成為臨床亟需解決的問題。近年來隨著支氣管鏡技術(shù)不斷改進(jìn)，其已開始用于治療EBTB。本研究旨在觀察支氣管鏡腔內(nèi)冷凍聯(lián)合藥物注射治療潰瘍壞死型和/或肉芽增殖型EBTB的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015—2017年石家莊市第五醫(yī)院結(jié)核科收治的潰瘍壞死型和/或肉芽增殖型EBTB患者86例，均經(jīng)胸部CT、支氣管鏡檢查及其他臨床檢查確診，且痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并糖尿病、惡性腫瘤者；（2）合并心、腎等重要臟器功能障礙者；（3）伴有呼吸衰竭者；（4）不能耐受支氣管鏡治療者；（5）有阿米卡星禁忌證及對(duì)阿米卡星耐藥者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組43例。對(duì)照組患者中男18例，女25例；年齡19～62歲，平均年齡（35.9±13.8）歲；病理分型：潰瘍壞死型21例，肉芽增殖型8例，潰瘍壞死型和肉芽增殖型互有重疊14例。觀察組患者中男20例，女23例；年齡19～68歲，平均年齡（37.9±15.6）歲；病理分型：潰瘍壞死型19例，肉芽增殖型7例，潰瘍壞死型和肉芽增殖型互有重疊17例。兩組患者性別（χ2=0.189）、年齡（t=0.630）及病理分型（χ2=3.742）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)石家莊市第五醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均給予3HRZE/15HR抗結(jié)核方案，其中H為異煙肼、R為利福平、Z為吡嗪酰胺、E為乙胺丁醇。對(duì)照組患者給予支氣管鏡腔內(nèi)冷凍及靜脈滴注阿米卡星治療3周，支氣管鏡腔內(nèi)冷凍具體操作如下：經(jīng)鼻腔電子支氣管鏡清除氣管、支氣管及葉段內(nèi)異常分泌物，待呼吸道異物清除干凈后將已消毒的探頭經(jīng)工作孔道插入，探頭置于病變組織內(nèi)部，腳踏冷凍開關(guān)持續(xù)30～50 s，溫度-20 ℃，組織變白、脫水后松開開關(guān)，讓其自行解融1 min，每個(gè)點(diǎn)反復(fù)凍融3～5次，對(duì)較大病灶可行多點(diǎn)冷凍；硫酸阿米卡星注射液（本溪雷龍藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H21024269）0.4 g+0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注，1次/d。觀察組患者給予支氣管鏡腔內(nèi)冷凍聯(lián)合藥物注射治療3周，支氣管鏡腔內(nèi)冷凍方法同對(duì)照組，冷凍治療后向病變支氣管分5次灌洗0.9%氯化鈉溶液（37 ℃）共100 ml，之后經(jīng)導(dǎo)管注入異煙肼注射液（廣州白云山明興制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020055）0.2 g+硫酸阿米卡星注射液0.4 g，1～2次/周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）兩組患者均于治療3周后隨訪6個(gè)月，記錄隨訪1、3、6個(gè)月痰菌轉(zhuǎn)陰率；（2）比較兩組患者臨床癥狀及體征消失時(shí)間、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間，臨床癥狀及體征包括發(fā)熱、咳嗽和咳痰、全身乏力。（3）比較兩組患者治療前和治療3周后炎性因子，采用免疫比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司；采用膠體金免疫結(jié)合法檢測(cè)降鈣素原（PCT）水平，試劑盒購(gòu)自德國(guó)Brahmns Diagnostian公司；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)白介素6（IL-6）水平，試劑盒購(gòu)自上海豐翔生物科技有限公司。（4）觀察兩組患者治療期間毒副作用發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 痰菌轉(zhuǎn)陰率 隨訪1、3、6個(gè)月觀察組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 臨床癥狀及體征消失時(shí)間、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間 觀察組患者發(fā)熱、咳嗽和咳痰、全身乏力消失時(shí)間及痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組患者隨訪期間痰菌轉(zhuǎn)陰率比較〔n（%）〕Table1 Comparison of sputum negative conversion rate between the two groups during follow-up

表2 兩組患者臨床癥狀及體征消失時(shí)間、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間比較（）Table2 Comparison of disappearance time of clinical symptoms and signs，and sputum negative conversion time between the two groups

表2 兩組患者臨床癥狀及體征消失時(shí)間、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間比較（）Table2 Comparison of disappearance time of clinical symptoms and signs，and sputum negative conversion time between the two groups

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2.3 炎性因子 兩組患者治療前CRP、PCT及IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療3周后CRP、PCT及IL-6水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（Table3 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（Table3 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：CRP=C反應(yīng)蛋白，PCT=降鈣素原，IL-6=白介素6

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2.4 毒副作用 治療期間，對(duì)照組患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)3例，皮疹1例，毒副作用發(fā)生率為9.3%；觀察組患者出現(xiàn)輕度嗆咳3例，胃腸道反應(yīng)1例，毒副作用發(fā)生率為9.3%；兩組患者治療期間毒副作用發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P=1.000）。兩組患者毒副作用輕微，均未影響治療。

3 討論

EBTB屬于肺外結(jié)核，結(jié)核主要累及氣管、支氣管壁，且活動(dòng)性肺結(jié)核并EBTB患者占肺結(jié)核的10%～40%［5］。EBTB患者如未及時(shí)有效治療，則68%會(huì)在4～6個(gè)月內(nèi)發(fā)生支氣管狹窄，導(dǎo)致肺通氣功能嚴(yán)重?fù)p傷，極大地降低患者生活質(zhì)量［6］。因此，積極治療EBTB尤為必要，但支氣管血供較差，故對(duì)單純抗結(jié)核藥物吸收不佳；而多種抗結(jié)核藥物聯(lián)合化療治療EBTB的毒副作用較大，且易誘發(fā)耐多藥肺結(jié)核，故EBTB患者抗結(jié)核藥物治療效果較差［7］。

支氣管鏡腔內(nèi)冷凍是臨床治療EBTB的常用手段，其治療原理如下：在冷凍探頭前段形成最低溫度可達(dá)-80 ℃的冰球，而利用低溫冰球可快速破壞EBTB患者病變部位生物學(xué)物質(zhì)，凍結(jié)細(xì)胞內(nèi)液并使細(xì)胞功能紊亂、代謝障礙，進(jìn)而快速治療局部增生的肉芽組織，恢復(fù)氣道通暢。既往研究表明，支氣管鏡腔內(nèi)注射藥物可有效提高病灶局部抗生素濃度，充分發(fā)揮藥物抗結(jié)核作用［8］。阿米卡星是一種氨基糖苷類藥物，是世界衛(wèi)生組織推薦的第二組抗結(jié)核藥物，其主要治療呼吸系統(tǒng)感染，對(duì)肺組織穿透力較差；此外，阿米卡星還是一種濃度依賴型抗生素，但加大全身用藥劑量則會(huì)增加腎毒性、耳毒性［9-10］，故限制其在EBTB患者治療中應(yīng)用。異煙肼對(duì)結(jié)核桿菌具有高度選擇性，抗菌能力較強(qiáng)。本研究采用支氣管鏡腔內(nèi)冷凍聯(lián)合藥物注射治療潰瘍壞死型和/或肉芽增殖型EBTB，結(jié)果顯示，隨訪1、3、6個(gè)月觀察組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，發(fā)熱、咳嗽和咳痰、全身乏力消失時(shí)間及痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間均短于對(duì)照組，且兩組患者治療期間毒副作用發(fā)生率間無差異，提示支氣管鏡腔內(nèi)冷凍聯(lián)合藥物注射能有效提高潰瘍壞死型和/或肉芽增殖型EBTB患者痰菌轉(zhuǎn)陰率，改善臨床癥狀及體征，縮短痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間，且安全性較高，與李力［11］研究結(jié)果相一致。分析原因可能為支氣管鏡腔內(nèi)注射藥物能有效提高病灶局部藥物濃度，有利于快速殺滅結(jié)核菌。

CRP屬于急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，有研究結(jié)果顯示，CRP水平與肺結(jié)核患者預(yù)后密切相關(guān)［12］。PCT是甲狀腺髓質(zhì)細(xì)胞分泌的降鈣素前體，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)時(shí)其水平明顯升高。徐立等［13］研究結(jié)果顯示，治療前PCT水平越高結(jié)核患者治愈率越低。IL-6是由不同類型的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及成纖維細(xì)胞分泌，其在感染免疫反應(yīng)過程中具有重要作用［14］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療3周后CRP、PCT及IL-6水平低于對(duì)照組，提示支氣管鏡腔內(nèi)冷凍聯(lián)合藥物注射能有效減輕潰瘍壞死型和/或肉芽增殖型EBTB患者局部炎性反應(yīng)。

綜上所述，支氣管鏡腔內(nèi)冷凍聯(lián)合藥物注射能有效提高潰瘍壞死型和/或肉芽增殖型EBTB患者痰菌轉(zhuǎn)陰率，改善臨床癥狀及體征，縮短痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間，減輕局部炎性反應(yīng)，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。