物競天擇
———抗菌藥物的研發(fā)歷史和進(jìn)展

文 / 劉鵬宇

19世紀(jì)，工業(yè)革命如火如荼，面包和牛奶解決了人們的溫飽問題，但細(xì)菌感染導(dǎo)致的死亡卻居高不下。

細(xì)菌感染被中醫(yī)稱為“瘴氣”。根據(jù)感染性疾病發(fā)病時(shí)發(fā)熱的特點(diǎn)，多將其歸納為“熱證”，常用的治療手段是服用大量的涼性藥物來清熱解毒，所用藥物為連翹、薄荷、桑葉、菊花、薄荷等。

沒有抗菌藥物的日子，人類體會到了被細(xì)菌支配的恐懼：各種瘟疫、鼠疫橫行，死亡人數(shù)以萬計(jì)，手術(shù)后病人的死亡率高達(dá)40%～60%，美國內(nèi)戰(zhàn)期間使用的殺菌劑竟然是強(qiáng)腐蝕性的硝酸！

天災(zāi)面前，人類感到了淡淡的憂傷：難道就沒有一個(gè)藥物能在細(xì)菌的魔爪下拯救人類生命？

1865年期間，生于英國尤普頓的倫敦大學(xué)學(xué)院優(yōu)等生約瑟夫·李斯特在好友路易·巴斯德那里了解微生物的知識，把苯酚作為殺菌劑防止感染。雖然苯酚用于室內(nèi)和手術(shù)器械殺毒效果不錯(cuò)，可是它對皮膚以及身體器官具有腐蝕性，后來改用了更加溫和的硼酸，手術(shù)死亡率急劇下降。

20世紀(jì)30年代，美國醫(yī)學(xué)會推薦醇類作為化學(xué)消毒試劑，手術(shù)消毒的情況有了進(jìn)一步的改善。然而，消毒試劑無法深達(dá)病灶，對于已經(jīng)存在的細(xì)菌感染無法治愈，細(xì)菌感染仍像黑云一樣籠罩，時(shí)刻準(zhǔn)備化作傾盆大雨席卷人類。

如何找到有效的抗菌藥物是當(dāng)時(shí)的難題，也是藥物研發(fā)的風(fēng)口，他撥動(dòng)了無數(shù)科學(xué)家的心弦。

1910年，猶太科學(xué)家PaulEhrlich發(fā)現(xiàn)了化合物砷礬納明（Ehrlich 606，指Ehrlich測試的第606個(gè)化合物）可用于治療梅毒，拉開了抗菌藥物發(fā)展的序幕。

1932年，秋風(fēng)颯颯的一天，德國細(xì)菌學(xué)實(shí)驗(yàn)主任G·多馬克低聲抽泣。此時(shí)的他已經(jīng)步入中年，他的女兒因?yàn)殒溓蚓腥疽鹆藝?yán)重的敗血癥，生命危在旦夕，即使手術(shù)截肢也不一定有用。燈光下映照出多馬克疲倦的臉，他默默點(diǎn)上一根煙，望向了城市的邊際線：肯定還有辦法的！他默默地在心里說。

此時(shí)，他在公司主管合成各種染料來找到抗菌藥物的項(xiàng)目，通過對鏈球菌感染的老鼠注射染料，他發(fā)現(xiàn)4-（2,4-二氨基苯基）偶氮苯磺酰胺（百浪多息）。在女兒的哭泣聲中，他把大劑量的百浪多息注射進(jìn)女兒的身體。幸運(yùn)的是，這大膽的嘗試令他的女兒痊愈了。他長舒一口氣，那顆焦灼的心也平靜了下來。

后來研究發(fā)現(xiàn)，百浪多息在體外沒有活性，真正的活性成分來自于它代謝生成的磺酰胺?；前方Y(jié)構(gòu)類似于對氨基苯甲酸（細(xì)胞合成葉酸的必要成分）的結(jié)構(gòu)，可以拮抗葉酸的合成，具有干擾細(xì)菌生長的作用。

可惜不久之后，細(xì)菌便對磺胺藥物產(chǎn)生了抗藥性。每日每夜，無數(shù)的患者聽著死神的腳步聲越走越近，醫(yī)生看著一個(gè)個(gè)患者病入膏肓，手足無措，惋惜慟哭。人類在細(xì)菌面前如此脆弱卑微！

時(shí)間回到1928年。在百浪多息發(fā)現(xiàn)4年前，倫敦圣母瑪利亞醫(yī)院一間昏暗的房間里，一個(gè)細(xì)菌培養(yǎng)皿被放在實(shí)驗(yàn)臺上沒有被及時(shí)清理掉。亞歷山大·弗萊明醫(yī)生給自己放了兩周假期，有點(diǎn)任性地追尋夢與遠(yuǎn)方。可能是太期待海邊的沙灘、微風(fēng)，他走時(shí)甚至連窗子都忘關(guān)了。然而，令弗萊明沒有想到的是，那被遺忘的培養(yǎng)皿在兩周中的變化被載入了史冊：倫敦的天氣多變，先是冷了9天，后來氣溫急劇升高6天，致使葡萄球菌培養(yǎng)皿長出了一塊霉菌，中間的葡萄球菌被溶解后格外亮眼。

這是幸運(yùn)女神的眷顧！只能說：真的太幸運(yùn)了。接下來的故事順理成章，弗萊明對于這塊培養(yǎng)皿產(chǎn)生了好奇心，大膽設(shè)想小心求證，分離得到了一種具有很強(qiáng)抑制細(xì)菌生長的物質(zhì)-青霉素。

亞歷山大·弗萊明

抗菌界一顆新星冉冉升起，但卻沒有引起太大的波瀾，這個(gè)時(shí)候?qū)儆谇嗝顾氐妮x煌還沒有開始。

1929年，弗萊明發(fā)表了青霉素的論文，結(jié)束了該課題的研究。在課題演講時(shí)，個(gè)頭不高的弗萊明語調(diào)沉悶，支支吾吾，時(shí)常停頓，顯得非常不自信。臺下聽眾昏昏欲睡，不時(shí)和周邊的人聊著八卦，對弗萊明和他的青霉素不是特別感興趣。弗萊明的論文就像滴入大海的一滴水一樣，在醫(yī)學(xué)界沒有特別大的影響力。

1935年某個(gè)傍晚，英國牛津大學(xué)一角，周圍是死一般的寂靜，H-弗洛里和E-錢恩在看完弗萊明的論文后兩眼發(fā)光，拍著桌子顯得非常激動(dòng)。在接下的日日夜夜里，他們完成了青霉素的分離、化學(xué)、生物學(xué)的研究。在動(dòng)物和人身上都進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，不過由于當(dāng)時(shí)分離出的青霉素的量很少，他們每次都要從使用青霉素病人的尿液中萃取進(jìn)行重復(fù)利用。

為了給當(dāng)時(shí)二戰(zhàn)的反法西斯同盟提供足夠的青霉素，后來他們找到了更高產(chǎn)的霉菌，和美國三家制藥巨頭一起不斷優(yōu)化生產(chǎn)工藝。在二戰(zhàn)結(jié)束的那年，弗萊明、弗洛里和錢恩一同獲得了諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，青霉素也一躍成為了當(dāng)時(shí)的傳奇藥物，開始了自己霸氣的抗菌道路。

一場從大自然菌體中篩選出抗生素的運(yùn)動(dòng)正式開始。

1943年，于灰色鏈霉菌中分離得到鏈霉素，可以殺滅革蘭氏陰性菌，和針對革蘭氏陽性菌的青霉素相輔相成

1948年，于頭孢菌中分離得到頭孢菌素，美國輝瑞公司從土壤樣品中分離得到四環(huán)素

1950年，美國禮來公司科學(xué)家分離得到萬古霉素

1970年，從菲律賓的土壤中分離得到紅霉素

……

與此同時(shí)，化學(xué)合成的抗菌藥物也被推向了新的高度，對氨基水鹽酸、異煙肼、喹諾酮……相繼問世。人類對于各種抗生素和抗菌藥物的作用機(jī)制也更加清楚。

在青霉素、鏈霉素等多個(gè)天然抗生素和喹諾酮等合成殺菌藥物的幫助下，人類終于在與致病細(xì)菌的搏斗中略占上風(fēng)。然而，“金鱗豈是池中物，一遇風(fēng)云變化龍”。作為地球上古老的生物，細(xì)菌也不會輕易敗退的。

隨著抗生素的濫用，人類對于細(xì)菌施加的“自然選擇”壓力增大，它們突變的頻率加快了，更多具有耐藥性的變異菌株陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)，每年因?yàn)槟退幮约?xì)菌感染的肺炎而造成的兒童死亡人數(shù)就超過了180萬。而自上世紀(jì)80年代以來，全球獲準(zhǔn)上市的新抗菌藥物數(shù)量卻在逐年減少，如1998～2002年間僅有6種新抗菌藥物獲得上市許可，而在隨后的4年間更是減至3種。

如今，距離人類發(fā)現(xiàn)并遏制細(xì)菌僅僅只過了六七十年，耐藥細(xì)菌就又開始磨刀霍霍向豬羊，準(zhǔn)備突破抗生素的封鎖線，人類對新抗菌藥物的需求也更加急迫。

2000～2015年，全球共有32個(gè)新化學(xué)實(shí)體的抗菌藥物和2個(gè)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方抗菌藥物投放市場。同時(shí)，抗菌藥物的研究方向也更加多樣化：

1.對現(xiàn)有的抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，提高抗菌譜、降低毒副作用，克服耐藥性問題等。

2.鑒于從天然菌體中篩選出天然抗生素更加困難，研究中心應(yīng)該放到合成抗菌藥物上，如噻唑烷酮類和喹諾酮類抗菌藥物。

3.隨著分子診斷和靶向治療的發(fā)展，應(yīng)該傾向于使用窄譜抗生素，殺雞焉用牛刀。

4.根據(jù)微生物的基因組序列靶標(biāo)進(jìn)行高通量篩選獲得新的先導(dǎo)化合物。

5.聯(lián)合治療遏制耐藥性的趨勢。

6.目前臨床上使用的抗生素都是以細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞壁合成等重要生命代謝過程為靶點(diǎn)，直接殺死微生物。細(xì)菌也逐漸適應(yīng)了這種生存壓力，尋找新的靶點(diǎn)開發(fā)抗菌藥物成為了如今的希望所在。

7.從天然動(dòng)植物中繼續(xù)尋找天然抗生素。

新世紀(jì)以來上市的新抗菌藥物