基于帕累托分析的癌痛病人阿片類藥物合理使用策略研究*

崔 祎 曹 舫 董海燕

（1西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部，西安710061；2陜西省腫瘤醫(yī)院臨床藥學(xué)部，西安710061；3西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，西安710061）

據(jù)報(bào)道，中國(guó)2015年估計(jì)有4 292 000例癌癥新發(fā)病例，2 814 000例癌癥死亡病例[1]。隨著發(fā)病率和死亡率的增加，癌癥已經(jīng)成為中國(guó)人群死亡的首要原因和主要的公共健康問(wèn)題。與此同時(shí)，癌痛是各期腫瘤病人常見(jiàn)的臨床癥狀，64%的進(jìn)展期及轉(zhuǎn)移性的惡性腫瘤病人均伴有不同程度的疼痛[2]。疼痛作為一個(gè)醫(yī)學(xué)問(wèn)題，日益受到國(guó)際社會(huì)的重視，2000年世界疼痛大會(huì)更是將其列為繼“呼吸、脈搏、體溫、血壓”之后的第五大生命指征。癌癥病人的疼痛不僅會(huì)對(duì)病人的身體及心理都造成損害，而且嚴(yán)重影響這些病人的生活質(zhì)量。越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，癌痛的有效控制可以改善這類病人的生活質(zhì)量，最大限度地使病人康復(fù)，是惡性腫瘤治療的基本內(nèi)容之一。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)《三階梯止痛指南》及我國(guó)衛(wèi)計(jì)委相關(guān)文件上均要求對(duì)癌痛病人要進(jìn)行規(guī)范化疼痛治療(good pain management, GPM)。GPM的主要目標(biāo)是持續(xù)有效地緩解疼痛，避免或減少鎮(zhèn)痛藥物的不良反應(yīng)，最大限度地減輕疼痛及治療給病人帶來(lái)的心理及精神負(fù)擔(dān)，最大限度地提高癌癥疼痛病人的生活質(zhì)量。就鎮(zhèn)痛藥物而言，阿片類藥物是WHO推行三階梯鎮(zhèn)痛治療的關(guān)鍵性藥物，也是臨床上最常用的緩解癌痛藥物。然而，目前阿片類藥物在此方面實(shí)際應(yīng)用中仍存在一些亟待解決的問(wèn)題，主要集中在藥物的使用不能充分實(shí)現(xiàn)病人的個(gè)體化治療，表現(xiàn)在疼痛的評(píng)估、藥物的選擇、劑量的滴定與調(diào)整、病人的依從性、醫(yī)生的處方習(xí)慣等方面沒(méi)有實(shí)現(xiàn)最佳鎮(zhèn)痛療效與最低不良反應(yīng)間的平衡，因此，如何提高阿片類藥物在這類病人癌痛治療中的個(gè)體化、合理性，對(duì)更好地提高病人的治療質(zhì)量及生活質(zhì)量顯得尤為重要。盡管根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南[3]以及我國(guó)國(guó)家衛(wèi)計(jì)委在《癌痛規(guī)范化治療示范病房標(biāo)準(zhǔn)》[4]中的要求，我國(guó)癌痛病人規(guī)范化治療已納入含臨床藥師在內(nèi)的多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)日常工作中，但由于缺乏可用于實(shí)踐的阿片類藥物個(gè)體化治療評(píng)價(jià)方法以及在此基礎(chǔ)上的針對(duì)性干預(yù)策略，結(jié)果導(dǎo)致迄今臨床上對(duì)于阿片類藥物用于癌痛治療的效果往往不佳。

因此，本文旨在運(yùn)用帕累托分析法建立一種可用于臨床實(shí)際的、簡(jiǎn)便、可行的阿片類藥物相關(guān)的癌痛治療影響因素評(píng)估方法，以便在此基礎(chǔ)上進(jìn)行有針對(duì)性的干預(yù)，為此類藥物在癌痛治療中提供個(gè)體化治療策略，從而促進(jìn)癌痛病人的治療質(zhì)量及生活質(zhì)量的改善。

方 法

1.一般資料

回顧性調(diào)取某腫瘤醫(yī)院2016年1～6月內(nèi)科病區(qū)癌痛病人與阿片類藥物使用相關(guān)的癌痛治療相關(guān)數(shù)據(jù)信息，包括病人性別、年齡、入住治療單元、臨床診斷、藥物使用情況（品種、劑量、頻次、途徑）、用藥時(shí)間等，并根據(jù)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。然后，運(yùn)用帕累托法分析相關(guān)影響因素，并在對(duì)主要因素、次要因素有針對(duì)性干預(yù)的基礎(chǔ)上，再次調(diào)取2017年1～6月該院癌痛病人與阿片類藥物使用相關(guān)的癌痛治療相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)比評(píng)估干預(yù)效果。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 病理學(xué)確診為腫瘤；② 疼痛為癌痛；③ 年齡≥18歲；④ 入院后24 h內(nèi)進(jìn)行過(guò)癌痛評(píng)估；⑤ 治療過(guò)程中使用阿片類藥物；⑥ 存在不合理因素且無(wú)潛在的其他不合理因素的相互影響；⑦ 具有中文讀寫和良好的溝通、理解能力。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 有認(rèn)知功能障礙；② 入院后24 h內(nèi)未進(jìn)行過(guò)癌痛評(píng)估；③ 治療過(guò)程中未使用阿片類藥物；④ 存在多種相互影響的不合理因素且經(jīng)臨床醫(yī)師判定無(wú)法進(jìn)行簡(jiǎn)單評(píng)估的情況。

2.評(píng)價(jià)方法及標(biāo)準(zhǔn)

參照國(guó)內(nèi)外癌痛治療相關(guān)指南，主要包括：世界衛(wèi)生組織(WHO)《三階梯止痛指南》、NCCN《成人癌痛指南》（2016版）[5]、歐洲姑息治療學(xué)會(huì)(EAPC)《阿片類藥物癌痛治療指南》（2012版）、中國(guó)國(guó)家衛(wèi)計(jì)委《癌癥疼痛診療規(guī)范》（2011版）[6]等，以及中國(guó)國(guó)家衛(wèi)計(jì)委創(chuàng)建“癌痛規(guī)范化治療示范病房”的要求，制定癌痛病人癌痛治療評(píng)價(jià)指標(biāo)，內(nèi)容包括：① 疼痛的相關(guān)記錄完整性（包括疼痛處置記錄、爆發(fā)痛發(fā)生次數(shù)及處置方式、不良反應(yīng)發(fā)生及處置情況等）；② 治療藥物選擇適宜性（包括NSAIDs類復(fù)方制劑與阿片類藥物的選擇、NRS≥4分的情況下控制疼痛藥物的選擇、口服與非口服制劑的選擇等）；③ 劑量調(diào)整理由充分性（包括劑量調(diào)整時(shí)進(jìn)行滴定、疼痛控制不佳時(shí)及時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整等）；④ 針對(duì)常見(jiàn)易發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行防治情況；⑤更換藥物時(shí)準(zhǔn)確換算劑量情況；⑥ 滴定用藥劑量規(guī)范性；⑦ 阿片類藥物應(yīng)用于癌痛治療時(shí)填寫知情同意書的情況。在上述各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)中，如果評(píng)價(jià)結(jié)果為否定結(jié)果，則記為“不合理因素”。

因此，“不合理因素”包括以下方面：① 疼痛的相關(guān)記錄不完整；② 治療藥物選擇不適宜；③劑量調(diào)整理由不充分；④ 針對(duì)常見(jiàn)易發(fā)生的不良反應(yīng)沒(méi)有進(jìn)行防治；⑤ 更換藥物時(shí)沒(méi)有準(zhǔn)確換算劑量；⑥ 滴定用藥劑量不規(guī)范；⑦ 阿片類藥物應(yīng)用于癌痛治療時(shí)未填寫知情同意書。

病例的癌痛治療結(jié)果分為“合理病例”及“不合理病例”，其中，全部評(píng)價(jià)指標(biāo)均未出現(xiàn)不合理因素的病例即為“合理病例”；存在不合理因素的評(píng)價(jià)指標(biāo)結(jié)果的病例即為“不合理病例”。

3.帕累托分析

采用帕累托法分析癌痛病人與阿片類藥物使用相關(guān)的癌痛治療數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果，將評(píng)價(jià)結(jié)果中“不合理因素”按照降序排列，并以不合理因素為橫坐標(biāo)，存在相應(yīng)不合理因素的“不合理病例”數(shù)量為縱坐標(biāo)繪制直方圖，然后，在此基礎(chǔ)上根據(jù)累積構(gòu)成比繪制帕累托曲線，曲線的上升表示累積構(gòu)成比的增加情況，最終得到帕累托圖，據(jù)此找出引起與阿片類藥物使用相關(guān)的癌痛治療結(jié)果影響因素的主要、次要因素，分為三類：A類為累積構(gòu)成比在70%～80%的因素，是主要影響因素；B類是除A類之外累積構(gòu)成比在80%～90%范圍內(nèi)的因素，是次要因素；C類是除A、B兩類之外累積構(gòu)成比在90%～100%范圍的因素。

4.干預(yù)措施

在上述“帕累托分析”結(jié)果的基礎(chǔ)上，根據(jù)分析得出的引起與阿片類藥物使用相關(guān)的癌痛治療結(jié)果的不合理病例的主要因素及次要因素，采取相應(yīng)的干預(yù)措施，包括嚴(yán)格規(guī)范癌痛治療、開展有針對(duì)性的個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)、進(jìn)行病人教育等，以促進(jìn)阿片類藥物在癌痛治療中的合理使用。

5.統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 18.0軟件(SPSS Inc, Chicago, IL)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及帕累托分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，連續(xù)變量用Student' st比較，分類變量用pearson chi-square或Fisher' s exact test等比較，所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05時(shí)認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般結(jié)果

干預(yù)前，隨機(jī)抽取2016年1～6月癌痛病人出院病歷共652份，其中男性347例，女性305 例，病人年齡(61.0 ± 7.67)歲。干預(yù)后，隨機(jī)抽取2017年1～6月癌痛病人出院病歷共670份，其中男性343例，女性327 例，病人年齡(59.0 ± 6.37)歲。病人人口學(xué)信息見(jiàn)表2。

2.不合理因素分析

2016年1～6月與阿片類藥物使用相關(guān)癌痛治療不合理因素分類見(jiàn)表1，繪制不合理因素帕累托圖（見(jiàn)圖1）。由表1和圖1可知，不合理因素1、2、3累積構(gòu)成比為79.4%，在70% ～80%區(qū)間，為主要因素，記為A類；項(xiàng)目4累積構(gòu)成比在80%～90%區(qū)間，為次要因素，記為B類；項(xiàng)目5、6、7累積構(gòu)成比在90% ～100%區(qū)間，為一般因素，記為C類。

圖1 2016年1～6月與阿片類藥物使用相關(guān)的癌痛治療不合理因素帕累托圖Fig.1 Pareto diagram of the irrational factors of cancer pain treatment with opioid drugs during 2016.1 to 2016.6

3.干預(yù)結(jié)果比較

根據(jù)上述帕累托分析結(jié)果，采取嚴(yán)格規(guī)范癌痛治療、開展有針對(duì)性的個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)、進(jìn)行病人教育等措施進(jìn)行有針對(duì)性干預(yù)。與干預(yù)前比較，干預(yù)后存在問(wèn)題的不合理病例數(shù)由干預(yù)前的155例降至干預(yù)后的62例，阿片類藥物使用相關(guān)的癌痛治療合理率由干預(yù)前的76.2%上升至干預(yù)后的90.7%，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，見(jiàn)表2）。在實(shí)施的干預(yù)措施中，開展個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)147例，進(jìn)行病人用藥教育234例，調(diào)整用藥方案175例，病人隨訪調(diào)查113例。

討 論

帕累托分析可以將出現(xiàn)的質(zhì)量問(wèn)題和質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目按照重要程度進(jìn)行依次排列，按照發(fā)生頻率大小順序繪制的直方圖表示有多少結(jié)果是由已確認(rèn)類型或范疇的原因所造成。通過(guò)帕累托分析可知相對(duì)少量的原因通常造成大多數(shù)的問(wèn)題或缺陷，通過(guò)找出產(chǎn)生大多數(shù)問(wèn)題的關(guān)鍵原因，可解決大多數(shù)問(wèn)題。在本研究中，通過(guò)對(duì)癌痛病人與阿片類藥物使用相關(guān)的癌痛治療不合理因素的帕累托分析，可直觀地發(fā)現(xiàn)造成不合理治療的A類主要因素、B類次要因素累積構(gòu)成比達(dá)89.7%，其中A類因素中居前位的主要是疼痛相關(guān)記錄不全，其他的主要、次要因素還包括治療藥物選擇不適宜、劑量調(diào)整理由不充分、無(wú)阿片類藥物不良反應(yīng)防治措施，具體的不合理因

素主要表現(xiàn)在以下方面：

1.疼痛相關(guān)記錄不全

主要包括：對(duì)癌痛的處置無(wú)記錄；爆發(fā)痛發(fā)生次數(shù)、處置方式無(wú)記錄；不良反應(yīng)處置及發(fā)生情況無(wú)記錄等方面。這多與醫(yī)生對(duì)于疼痛的規(guī)范化治療的不重視以致在病歷書寫過(guò)程中易忽略對(duì)于癌痛治療過(guò)程的記錄有關(guān)。對(duì)于疼痛治療過(guò)程的記錄不完整，會(huì)導(dǎo)致臨床藥師在評(píng)價(jià)過(guò)程中無(wú)法正確評(píng)估病人的情況，進(jìn)而無(wú)法給出恰當(dāng)?shù)陌┩粗委熀桶⑵愃幬锸褂媒ㄗh。

2.治療藥物選擇不適宜

主要涉及以下幾方面：在選擇治療藥物時(shí)，由于考慮到病人對(duì)于阿片類藥物的認(rèn)知誤區(qū)及依從性較差等因素，臨床多優(yōu)先選用NSAIDs類復(fù)方制劑控制中重度疼痛，使用后因疼痛未得到控制才更換為阿片類藥物，這不僅不利于有效控制疼痛，更是大大增加了病人的痛苦，造成病人疼痛程度達(dá)中度以上(NRS≥4分)而未能及時(shí)給予阿片類藥物控制疼痛的局面；其次，病人可良好口服的情況下，醫(yī)生仍選用非口服制劑進(jìn)行疼痛的控制，而未按癌痛的三階梯原則（即“口服優(yōu)先”）選用具有簡(jiǎn)單、方便、經(jīng)濟(jì)、不依賴他人、活動(dòng)不受限且相對(duì)于注射給藥更不易產(chǎn)生精神依賴性或身體依賴性等優(yōu)點(diǎn)的口服制劑進(jìn)行控制疼痛；另外，若因病人個(gè)人意愿、偏好等其他原因未優(yōu)先選擇口服制劑應(yīng)在病程記錄中做出說(shuō)明。

3.阿片類藥物劑量調(diào)整理由不充分

主要包括：病人使用鎮(zhèn)痛藥物后疼痛仍控制不佳(NRS≥4分)，需進(jìn)行劑量調(diào)整時(shí)，沒(méi)有通過(guò)滴定確定阿片類藥物劑量，而是直接增加藥物劑量結(jié)果導(dǎo)致疼痛仍未得到控制或給藥過(guò)量；病人24 h內(nèi)出現(xiàn)爆發(fā)痛3次及以上時(shí)，沒(méi)有及時(shí)對(duì)阿片類藥物劑量進(jìn)行調(diào)整結(jié)果導(dǎo)致疼痛控制不及時(shí)。

4.未進(jìn)行阿片類藥物不良反應(yīng)的防治

按照疼痛規(guī)范化治療的原則[6]，合理使用阿片類藥物，應(yīng)積極治療其副作用，對(duì)不良反應(yīng)的處理要采取預(yù)防措施，不能等病人無(wú)法耐受了才做處理。在使用阿片類藥物時(shí)病人最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制等，每個(gè)病人對(duì)藥物的反應(yīng)個(gè)體差異性很大，在臨床實(shí)踐中應(yīng)把預(yù)防和處理阿片類藥物不良反應(yīng)作為鎮(zhèn)痛治療計(jì)劃的重要組成部分，密切觀察，視病情給予治療，除注重疼痛的控制是否良好外，也應(yīng)重視對(duì)于一些不可避免的副作用加以預(yù)防性治療，實(shí)現(xiàn)癌痛治療劑量個(gè)體化，達(dá)到最佳鎮(zhèn)痛療效與最低不良反應(yīng)發(fā)生率間的最佳平衡，是成功控制癌痛的關(guān)鍵[7]。本研究中尚存在未按上述原則開展阿片類藥物不良反應(yīng)防治情況，結(jié)果對(duì)病人的治療質(zhì)量及生活質(zhì)量的改善造成影響。

表2 癌痛治療干預(yù)前后的結(jié)果比較Table 2 Comparison of intervention results before and after cancer pain treatment with opioid drugs

本研究中通過(guò)帕累托分析的結(jié)果明確了與阿片類藥物使用相關(guān)的癌痛治療中存在的主要、次要不合理因素，為癌痛規(guī)范化治療工作的開展找到了干預(yù)的重點(diǎn)，可以使得此類病人的癌痛治療更加“有的放矢”，以期達(dá)到阿片類藥物用于個(gè)體化癌痛治療的目的，相關(guān)干預(yù)措施及個(gè)體化治療策略如下：

1.嚴(yán)格規(guī)范癌痛治療，建立制度措施

按照美國(guó)NCCN《成人癌痛指南》（2016版）、歐洲EAPC《阿片類藥物癌痛治療指南》（2012版）、中國(guó)國(guó)家衛(wèi)計(jì)委《癌癥疼痛診療規(guī)范》（2011版）等指南和文件，在多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)中臨床藥師聯(lián)合臨床科室共同制訂癌痛規(guī)范化診療流程、癌痛動(dòng)態(tài)評(píng)估機(jī)制、實(shí)施癌痛個(gè)體化治療、癌痛病人隨訪制度等相關(guān)制度，要求醫(yī)生嚴(yán)格按照相關(guān)規(guī)定使用阿片類藥物，在病歷書寫規(guī)范中強(qiáng)調(diào)疼痛治療記錄完整性的重要性，以促進(jìn)癌痛的規(guī)范化治療。癌痛點(diǎn)評(píng)小組每月將點(diǎn)評(píng)結(jié)果上報(bào)院質(zhì)控處，醫(yī)院層面進(jìn)行行政干預(yù)，將阿片類藥物的合理使用納入醫(yī)療質(zhì)量考核目標(biāo)管理，與獎(jiǎng)懲制度掛鉤，督促臨床合理使用阿片類藥物。

2.開展有針對(duì)性的個(gè)體化藥學(xué)治療監(jiān)護(hù)

臨床藥師通過(guò)運(yùn)用數(shù)字評(píng)分法(numerical rating scales, NRS)、口頭評(píng)分法(verbal rating scale,VRS)、面部表情評(píng)估法(modified Wong-Baker Faces Scale)等工具[8]評(píng)估疼痛的性質(zhì)及程度，針對(duì)疼痛治療的藥物選擇、劑量調(diào)整、不良反應(yīng)的防治等問(wèn)題及時(shí)向醫(yī)生提出建議，每月動(dòng)態(tài)分析全院癌痛治療藥物使用情況，參與到癌痛的治療過(guò)程中去，將每月點(diǎn)評(píng)結(jié)果與臨床科室進(jìn)行反饋，與存在問(wèn)題較多的醫(yī)生溝通，及時(shí)整改并對(duì)其跟蹤檢查。采取舉辦癌痛藥物合理應(yīng)用系列講座的形式，定期為全院藥師及臨床醫(yī)生開展合理使用阿片類藥物的學(xué)習(xí)和培訓(xùn)。

3.進(jìn)行病人教育提高用藥依從性

癌痛病人對(duì)于阿片類藥物的用藥依從性普遍較低，疼痛效果控制不理想[9]，主要表現(xiàn)在不按時(shí)服藥、擅自減少藥物用量、隨意停服藥物、服藥方法不當(dāng)?shù)确矫?。臨床藥師通過(guò)NRS、VRS等工具評(píng)估疼痛的性質(zhì)及程度并進(jìn)行個(gè)體化用藥監(jiān)護(hù)，在此基礎(chǔ)上對(duì)病人進(jìn)行用藥教育，消除病人對(duì)于阿片類藥物的恐懼和認(rèn)知誤區(qū)，鼓勵(lì)病人及時(shí)、準(zhǔn)確的描述并報(bào)告癌痛，并協(xié)助醫(yī)生在癌痛的治療過(guò)程中選擇適宜的治療藥物，在病人疼痛控制不佳時(shí)及時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整。干預(yù)后，癌痛病人與阿片類藥物使用相關(guān)的癌痛治療合理率由76.2%提升至90.7%，阿片類藥物在癌痛病人中的合理使用得到了提高，幫助病人更好地控制了疼痛。

本研究尚且存在一定的局限性，即樣本量較小，僅對(duì)問(wèn)題突出的不合理因素且無(wú)潛在的其他不合理因素相互影響的病例進(jìn)行了分析，而沒(méi)有對(duì)可能多種不合理因素并存且這些不合理因素之間互相影響的病人情況進(jìn)行深入分析，因此研究涉及的情況較為局限，對(duì)于可能存在多種不合理因素并存且之間相互影響的病人的與阿片類藥物相關(guān)的癌痛治療評(píng)估方法的建立需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分層研究，以期建立復(fù)雜情況下更全面的阿片類藥物優(yōu)化使用策略。

綜上所述，本文采用的帕累托分析簡(jiǎn)便、易行、具有可操作性，可用于臨床合理用藥影響因素的實(shí)際評(píng)估。針對(duì)癌痛病人阿片類藥物臨床不合理使用的原因進(jìn)行分析，比較干預(yù)前后阿片類藥物使用情況，可初步建立適用于臨床的阿片類藥物在癌痛個(gè)體化治療中的使用策略。在此基礎(chǔ)上的干預(yù)有效提高了癌痛病人阿片類藥物的合理使用，促進(jìn)了病人癌痛治療及生活質(zhì)量的改善。