脈沖射頻聯(lián)合臭氧自體血回輸治療帶狀皰疹

孫運(yùn)中 郭曉麗 王曉川 馬建云 伍紹明 吳彥生 張 贏

（蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院疼痛科，蘇州 215000）

帶狀皰疹(herper zoster, HZ)是一種由水痘-帶狀皰疹病毒侵犯感覺神經(jīng)元而引起相應(yīng)部位出現(xiàn)紅色簇集水泡和劇烈疼痛為特征的一種常見病[1]。其中帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率約為9%～34%，老年病人中PHN發(fā)生率明顯升高， 70歲以上者可達(dá)75%，造成了巨大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。因此尋找有效的治療HZ降低PHN發(fā)生率的方法已成為近年來疼痛領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。脈沖射頻可以減少受損神經(jīng)周圍炎癥介質(zhì)釋放，緩解疼痛，逐漸應(yīng)用于急性HZ和PHN的治療[3]。臭氧自體血回輸則可清除炎癥介質(zhì)、緩解疼痛、抑制病毒復(fù)制應(yīng)用于各種疼痛及病毒性疾病[4]。我科前期采用背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻聯(lián)合應(yīng)用臭氧自體血回輸治療老年性帶狀皰疹，發(fā)現(xiàn)相對于單獨(dú)應(yīng)用，聯(lián)合治療可更好的緩解疼痛和降低PHN的發(fā)生率，目前尚無將兩種方法聯(lián)合治療HZ的臨床研究報道，因此設(shè)計了本研究，擬通過對脈沖射頻聯(lián)合臭氧自體血回輸治療帶狀皰疹的療效評價，總結(jié)分析相關(guān)數(shù)據(jù)，以明確其在治療HZ以及降低PHN發(fā)生率的作用。現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下：

方 法

1.一般資料

本研究經(jīng)蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審查并同意后選取于2016年10月至2108年1月間在本院疼痛科確診為胸腰段帶狀皰疹老年病人，共120例。將符合的病人通過數(shù)字隨機(jī)法分為基礎(chǔ)藥物對照組（對照組）、脈沖射頻組（射頻組）、臭氧自體血回輸組（臭氧組）、脈沖射頻組聯(lián)合臭氧自體血回輸組（聯(lián)合組）4組，每組30例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國臨床皮膚病學(xué)》中帶狀皰疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②年齡≥60周歲，疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)評分＞ 6分；③發(fā)病10天內(nèi)，且未經(jīng)過治療的；④發(fā)病部位為單側(cè)胸腰段；⑤病人能夠客觀的評價自身疼痛并評分；⑥簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肝腎功能不全或伴有其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾??；②孕婦或哺乳期婦女；③對臭氧過敏，以及患有甲狀腺功能亢進(jìn)、血小板減少、嚴(yán)重心血管疾病、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶明顯缺陷等臭氧自體血回輸治療的禁忌證；④患有心理、精神疾??；⑤有其他不能配合治療的情況。

2.方法

（1）對照組：病人常規(guī)服用泛昔洛韋抗病毒治療，每次250 mg，每日3次，連用7天；口服甲鈷胺片，每次500 mg，每日3次，連用30天；口服加巴噴丁(900～1 800 mg)，首日服用300 mg，睡前服用，第2日逐漸加量至每次300 mg，每日2次，第3日加至每次300 mg，每日3次，此后根據(jù)病人疼痛程度加量，如病人出現(xiàn)頭暈惡心等副反應(yīng)則降低劑量至副反應(yīng)消失，最多不超過1 800 mg/d，連用 30天。

（2）射頻組：在對照組藥物的基礎(chǔ)上，聯(lián)合相應(yīng)節(jié)段背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻治療。具體操作如下：病人在CT定位下，確定體表穿刺定位點(diǎn)，常規(guī)消毒、鋪巾后以21G射頻針進(jìn)行穿刺，當(dāng)CT掃描針尖位于相應(yīng)椎間孔近中心處，將美國Baylis射頻儀調(diào)至50 Hz、0.5 V測試模式下，誘發(fā)出對應(yīng)脊神經(jīng)支配區(qū)的電麻刺痛感，再用碘海醇0.2～0.3 ml進(jìn)行造影，進(jìn)一步確認(rèn)位置良好（見圖1、2），開啟脈沖射頻模式以2 Hz、20 ms、45 V、42℃、120 s的參數(shù)進(jìn)行脈沖射頻治療2次。如有多節(jié)段病變，則按神經(jīng)分布區(qū)域參照上述步驟行對應(yīng)背根節(jié)脈沖射頻治療。

（3）臭氧組：在對照組藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合臭氧自體血回輸治療，具體操作方法：將臭氧自體血回輸專用的真空瓶的瓶蓋揭開并消毒，檢查是否有有負(fù)壓，將輸血器穿刺頭用力旋轉(zhuǎn)的扎入真空瓶大圓圈處，吸入3.8%的枸櫞酸鈉20 ml抗凝，開放肘靜脈，通過負(fù)壓將200 ml靜脈血液吸入真空瓶內(nèi)，將使用德國赫爾曼牌臭氧發(fā)生器產(chǎn)生的200 ml臭氧（臭氧濃度第一次 25 μg/ml，此后每次增加 5 μg/ml，直至第4次40 μg/ml后維持此濃度）灌注入瓶內(nèi)與靜脈血充分混合后回輸體內(nèi)，每日1次，共7次。

圖1 CT平掃下射頻針進(jìn)入椎間孔處

（4）聯(lián)合組：在對照組的基礎(chǔ)上，進(jìn)行臭氧自體血回輸聯(lián)合背根節(jié)脈沖射頻治療，方法同前。

3.觀察指標(biāo)與療效判定

（1）疼痛強(qiáng)度評定：采用VAS評分評定病人疼痛程度，0代表無痛，3分以下：有輕微的疼痛，能忍受；4～6分：病人疼痛并影響睡覺，尚能忍受；7～10分：病人有較強(qiáng)烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲，影響睡眠。分別評定病人治療前和治療后15天、30天、90天的疼痛程度。

（2）睡眠質(zhì)量判定：采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)評分來判定，其由7個成分18個條目組成，每個成分按0～3分積分，累計相加得總分，總分范圍為0～21分。得分越高代表睡眠質(zhì)量越差。分別在治療前和治療后15天、30天、90天的睡眠質(zhì)量。

（3）加巴噴丁使用劑量比較：比較各組病人治療30天后加巴噴丁使用劑量的多少。

（4）PHN的判定與發(fā)生率：治療90天后VAS評分＞ 3分，即判定為PHN[6]，PHN發(fā)生率 =PHN發(fā)生人數(shù)/總?cè)藬?shù)。

（5）同時觀察并記錄期間病人不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

4.統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，采用重復(fù)測量方差分析進(jìn)行檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用頻數(shù)表示，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 CT三維重建下確認(rèn)射頻針位于椎間孔處

結(jié) 果

四組病人在半年隨訪期內(nèi)，各種原因所致對照組3例失訪，射頻組2例失訪，臭氧組2例失訪，聯(lián)合組1例失訪，合計8例病人失訪，最終112名病人完成本研究。其中皰疹區(qū)域?yàn)樾囟?3例，腰段29例，累及1～2個節(jié)段97例，3個及以上為15例。合并的基礎(chǔ)疾病中，合并有糖尿病者15例，有高血壓者35例，高血壓及糖尿病者14例。各組病人治療前在性別、年齡、病程、VAS評分、PSQI評分、累及節(jié)段數(shù)、合并高血壓及糖尿病數(shù)上均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05，見表1），可進(jìn)行組間比較。

四組病人在治療后各時間節(jié)點(diǎn)VAS評分、PSQI評分與均比治療前降低且有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。四組間VAS評分、PSQI評分比較：射頻組、臭氧組與聯(lián)合組VAS評分、PSQI評分在治療后各時間節(jié)點(diǎn)均比對照組低且均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；聯(lián)合組VAS評分、PSQI評分在治療后各時間節(jié)點(diǎn)均比射頻組、臭氧組低且均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；射頻組VAS評分在治療15天后比臭氧組低且具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而在治療30天、90天后雖然VAS評分?jǐn)?shù)值較低，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞ 0.05)。射頻組PSQI評分在治療后15天、30天后比臭氧組高，且具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而在治療后90天后兩組PSQI評分則無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05，見表2、3）。

各組病人在治療30天后聯(lián)合組、射頻組、臭氧組加巴噴丁使用量均小于對照組且具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，其中聯(lián)合組用藥量最小且與其他各組間對比均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，射頻組用藥量比臭氧組數(shù)值低，但無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05，見表4）。

PHN發(fā)生率：經(jīng)治療后3月后，對照組7名病人出現(xiàn)PHN，發(fā)生率25.93%。聯(lián)合組1人名病人出現(xiàn)PHN，發(fā)生率2.45%，臭氧組4人名病人出現(xiàn)PHN，發(fā)生率14.29%，射頻3人名病人出現(xiàn)PHN，發(fā)生率10.71%。發(fā)生PHN病人中累及三個節(jié)段以上者6人，1～2節(jié)段9人。合并有糖尿病4人，合并高血壓者5人，高血壓伴糖尿病者4人（見表4）。

不良反應(yīng)及安全性評價：112例均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅12名病人在臭氧自體血回輸后穿刺部位出現(xiàn)靜脈下瘀斑，輕微腫脹，經(jīng)冷敷處理后好轉(zhuǎn)。

表1 病人臨床一般資料(±SD)

表1 病人臨床一般資料(±SD)

對照組 射頻組 臭氧組 聯(lián)合組病例數(shù) 27 28 28 29性別男/女（例） 12/15 13/15 12/16 14/15年齡（年） 69.96±6.26 70.64±6.69 70.61±6.94 70.96±6.77病程（天） 5.85±1.51 5.89±1.59 5.82±1.56 5.72±1.65 VAS評分（分） 8.19±1.14 8.14±1.35 8.07±1.25 8.14±1.13 PSQI評分（天） 18.78±2.42 18.71±2.20 18.82±2.02 18.62±2.04累及節(jié)段數(shù)1-2個 /3個以上（例） 3/24 4/24 3/25 5/23高血壓（例） 9 10 8 8糖尿?。ɡ?4 3 5 4高血壓合并糖尿?。ɡ?3 3 4 4

表2 治療前后病人VAS評分比較(±SD,分 )

表2 治療前后病人VAS評分比較(±SD,分 )

aP＜0.05，與組內(nèi)治療前比較；bP＜0.05，與組內(nèi)治療后15天比較；cP＜0.05，與組內(nèi)治療后30天比較；dP＜0.05，與對照組相同時間點(diǎn)比較；eP＜0.05，與射頻組相同時間點(diǎn)比較；fP＜0.05，與臭氧組相同時間點(diǎn)比較

治療前 治療15天后 治療30天后 治療90天后對照組 8.19±1.14 5.70±1.44a 4.67±0.88 ab 3.04±1.29 abc射頻組 8.14±1.35 4.07±0.94 ad 3.64±0.87 abd 2.21±1.42 abcd臭氧組 8.07±1.25 4.79±1.23 ade 4.07±0.90 abd 2.29±1.36 abcd聯(lián)合組 8.13±1.13 3.41±0.91 adef 3.13±0.84 abdef 1.48±0.87 abcdef

表3 治療前后病人PSQI評分比較(±SD,分 )

表3 治療前后病人PSQI評分比較(±SD,分 )

aP＜0.05，與組內(nèi)治療前比較；bP＜0.05，與組內(nèi)治療后15天比較；cP＜0.05，與組內(nèi)治療后30天比較；dP＜0.05，與對照組相同時間點(diǎn)比較；eP＜0.05，與射頻組相同時間點(diǎn)比較；fP＜0.05，與臭氧組相同時間點(diǎn)比較

治療前 治療15天后 治療30天后 治療90天后對照組 18.78±2.42 12.85±2.86a 10.89±2.14ab 6.40±1.80abc射頻組 18.71±2.20 10.64±2.72ad 8.04±2.43abd 4.82±1.76abcd臭氧組 18.82±2.02 9.04±2.62ade 6.71±2.42abde 4.71±1.76abcd聯(lián)合組 18.62±2.04 7.03±2.21adef 5.41±2.20abdef 4.71±1.65abcdef

表4 病人加巴噴丁用量及PHN發(fā)生率(±SD,mg)

表4 病人加巴噴丁用量及PHN發(fā)生率(±SD,mg)

aP＜0.05，與對照組比較；bP＜0.05，與射頻組比較；cP＜0.05，與臭氧組比較

組別 例數(shù) PHN發(fā)生率 加巴噴丁用量對照組 27 7/27(25.93%) 1648.15±237.57射頻組 28 3/28(10.71%) 1389.29±335.92a臭氧組 28 4/28(14.29%) 1410.71±301.03a聯(lián)合組 29 1/29(2.45%) 1145.10±360.23abc

討 論

有研究報道指出大約有三分之一的人會在一生中罹患過帶狀皰疹(HZ)[2]。老年病人發(fā)病后常伴有劇烈的神經(jīng)病理性疼痛，影響睡眠和生活質(zhì)量。而發(fā)生PHN后近60%的病人因不堪疼痛困擾出現(xiàn)輕生想法[7]。但PHN發(fā)生機(jī)制現(xiàn)尚不明確，可由以下幾個方面所致：中樞敏化、外周敏化、炎癥反應(yīng)以及外周神經(jīng)纖維壞死后的去傳導(dǎo)[8～10]。2016年英國學(xué)者Harriet J發(fā)表的一篇系統(tǒng)回顧顯示，與PHN的發(fā)生相關(guān)的獨(dú)立因素有年齡、是否早期干預(yù)治療、疼痛程度、皮疹嚴(yán)重程度、病人免疫功能狀態(tài)等[11]?？梢娫缙诜e極干預(yù)緩解疼痛在治療老年性帶狀皰疹中有著積極作用。因此18年的帶狀皰疹中國專家共識中將控制疼痛、預(yù)防或減輕PHN的發(fā)生作為HZ治療首要目標(biāo)[1]。

1997年在Slujter等學(xué)者首次使用脈沖射頻(pulsed radiofrequency, PRF)來治療背根節(jié)射頻熱凝后遺留的感覺減弱，并取得了一定的療效[12]。與傳統(tǒng)射頻熱凝不同的是，PRF是通過短時間的脈沖電流來使針尖局部溫度不超過42℃，這個溫度不會對周圍的組織產(chǎn)生損傷，大大提高了治療的安全性，因此脈沖射頻作為疼痛科的關(guān)鍵技術(shù)被廣泛的應(yīng)用于臨床。本研究結(jié)果顯示射頻組病人在VAS評分、睡眠質(zhì)量及PHN的發(fā)生率均優(yōu)于對照組。而韓國學(xué)者在一項(xiàng)回顧性病例對照研究中發(fā)現(xiàn)HZ病人越早接受PRF治療其疼痛緩解越明顯，特別是頑固性疼痛病人可減輕疼痛預(yù)防PHN發(fā)生[13]。這和本研究所得到結(jié)論基本一致，其作用機(jī)制是PRF的電場作用加可使背根節(jié)上的一些離子通道活性發(fā)生改變，從而減少了神經(jīng)纖維的異常放電及功能紊亂[14]。HZ發(fā)生后，VZV病毒所累及的神經(jīng)元產(chǎn)生局部炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重的甚至出現(xiàn)壞死，而PRF可調(diào)控TNF-a，IL-1β等神經(jīng)炎癥因子的表達(dá)來達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛作用[15]，同時PRF可以促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽的前體mRNA和相應(yīng)阿片肽的表達(dá)，激活內(nèi)源性阿片肽通路，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[15]。

在CT引導(dǎo)下進(jìn)行背根節(jié)脈沖射頻治療減少了射頻穿刺中發(fā)生氣胸、損傷血管、神經(jīng)等副作用的發(fā)生率，且穿刺針更精準(zhǔn)的到達(dá)背根節(jié)神經(jīng)，提高療效，此次治療過程中所有病人也均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

醫(yī)用臭氧是氧的同位異形體，它是一種具有特殊氣味的淡藍(lán)色特殊氣體，具有強(qiáng)氧化性。在抗感染、抗炎、抗氧化及治療失眠癥等方面的臨床應(yīng)用已有幾十年的歷史[16]。臭氧組病人VAS評分改善優(yōu)于對照組，PHN的發(fā)生率也比對照組低。臭氧自體血回輸在緩解疼痛和降低PHN的發(fā)生率上也是安全有效的。具體作用機(jī)制可能如下：①臭氧可以清除機(jī)體釋放的炎性因子和致痛物質(zhì)，如P物質(zhì)、前列腺素、緩激肽等。減輕炎癥反應(yīng)，緩解疼痛；②可刺激周圍神經(jīng)產(chǎn)生內(nèi)源性嗎啡肽等鎮(zhèn)痛物質(zhì)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[4]；③臭氧具有強(qiáng)氧化性可直接抑制皰疹病毒的復(fù)制和生長，同時與血液結(jié)合后形成H2O2可激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生干擾素等一系列細(xì)胞因子間接的產(chǎn)生抗病毒作用；④臭氧與紅細(xì)胞結(jié)合后可使細(xì)胞內(nèi)2，3-二磷酸甘油酸含量增加，使氧和血紅蛋白解離曲線右移，增加氧氣的釋放，改善受損神經(jīng)局部的氧供促進(jìn)其恢復(fù)[17]。我們觀察到這個有趣的現(xiàn)象，雖然治療15天時臭氧組病人VAS評分較射頻組低，但在15、30天時其睡眠質(zhì)量明顯優(yōu)于對照組和射頻組。這可能是因?yàn)槌粞踉谔岣邫C(jī)體氧攜氧能力，改善氧供，促進(jìn)機(jī)體新陳代謝，緩解疲勞感和促進(jìn)睡眠[18]?？梢娫缙谶M(jìn)行臭氧大自血治療對改善老年病人睡眠質(zhì)量，緩解疼痛有積極作用。

有文獻(xiàn)報道帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛發(fā)生的獨(dú)立危險因素包括年齡、皮疹面積、疼痛程度、基礎(chǔ)疾?。ㄈ缣悄虿?、自身免疫性疾病、高血壓）等[19]，這與本研究所觀察到的結(jié)果基本一致，糖尿病、高血壓病人、累及3個節(jié)段以上者發(fā)生率均較高，但考慮到本研究納入的僅是胸腰段帶狀皰疹病人且排除了自身免疫性疾病等疾病，具有一定局限性。

將脈沖射頻和臭氧大自血聯(lián)合應(yīng)用后，從統(tǒng)計結(jié)果上看其疼痛緩解程度、睡眠質(zhì)量的改善以及PHN的發(fā)生率改善均優(yōu)于其他三組。而射頻脈沖通對神經(jīng)節(jié)的靶點(diǎn)干預(yù)，臭氧通過靜脈血對機(jī)體的整體調(diào)節(jié)，兩種方法通過不同的作用機(jī)制，減少藥物使用量，提高了臨床療效及安全性，降低了PHN的發(fā)生率。但由于本研究樣本量較小，且這方面的基礎(chǔ)研究報道較少，兩種方法協(xié)同作用的具體機(jī)制、作用靶點(diǎn)是什么？都缺乏相關(guān)報道。因此進(jìn)一步的大樣本RCT研究以及作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)室研究是本課題組未來研究重點(diǎn)。

綜上所述，根據(jù)本研究結(jié)果，臭氧自體血回輸聯(lián)合背根節(jié)脈沖射頻治療帶狀皰疹療效確切，安全性高，具有臨床推廣價值。