維生素B12缺乏-多系統(tǒng)病變-從思維到診斷

宋志鵬，王留義，劉曉宇，段紅艷，任琢琢

維生素B12（VitB12）又稱鈷胺素，是一種由含鈷的卟啉類化合物組成的B族維生素。VitB12以輔酶的形式參與體內(nèi)多種代謝反應(yīng)，其缺乏可引起血液、消化、神經(jīng)等多系統(tǒng)病變，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥、惡性貧血、脊髓亞急性聯(lián)合變性、抑郁、甲基丙二酸血癥、血管性癡呆以及阿爾茨海默病等疾病。然而，人們對(duì)VitB12缺乏認(rèn)識(shí)與重視程度不足，其發(fā)病率遠(yuǎn)比估計(jì)的高。國(guó)內(nèi)外有大量文獻(xiàn)報(bào)道VitB12缺乏的普遍性［1-5］，來自約旦的一項(xiàng)基于人群的研究表明約1/3的約旦成年人患有VitB12缺乏癥［1］，來自中國(guó)的橫斷面研究表明中國(guó)西北地區(qū)孕婦中VitB12缺乏癥的總患病率高達(dá)45.5%［2］，來自澳大利亞的學(xué)者提出應(yīng)考慮采取適當(dāng)?shù)墓残l(wèi)生行動(dòng)，以降低老年人血清VitB12水平偏低和同型半胱氨酸水平升高的趨勢(shì)［3］，VitB12缺乏癥已是一項(xiàng)全球性的營(yíng)養(yǎng)素缺乏病。本文報(bào)道1例VitB12缺乏引起多系統(tǒng)病變的患者，分析其臨床特點(diǎn)及診斷過程，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)VitB12缺乏相關(guān)疾病及全科思維模式的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，76歲，農(nóng)民，以“反復(fù)暈厥5個(gè)月，四肢麻木2個(gè)月，加重3 d”于2017-09-22至河南省人民醫(yī)院就診。患者5個(gè)月前晾曬衣服時(shí)出現(xiàn)一過性意識(shí)喪失，致跌坐地上，1～2 min意識(shí)恢復(fù)后，感頭暈、心悸、胸悶，無頭痛、惡心、嘔吐、大汗，無抽搐、口吐白沫、大小便失禁及肢體活動(dòng)障礙，休息后頭暈、心悸、胸悶緩解，未診治。后間斷出現(xiàn)頭暈，多于起立時(shí)發(fā)作，休息后好轉(zhuǎn)，伴走路不穩(wěn)，未在意。2個(gè)月前出現(xiàn)四肢麻木，以左上肢和右下肢為重，伴乏力、食欲不振，未治療。3 d前四肢麻木加重，活動(dòng)時(shí)突然出現(xiàn)意識(shí)喪失，伴心悸、胸悶、大汗及小便失禁，約7 min后自行蘇醒，為進(jìn)一步診治來本院。

患者既往“高血壓”病史20年，血壓最高170/105 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），未規(guī)律監(jiān)測(cè)血壓，長(zhǎng)期口服“復(fù)方利血平氨苯蝶啶片”降壓治療。2年來“舌炎”反復(fù)發(fā)作，不喜葷食，蔬菜水果食用少，大小便無異常，體質(zhì)量近1年減輕約2 kg。

入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏67次/min，呼吸18次/min，血壓113/56 mm Hg，意識(shí)清，精神欠佳，貧血面容，結(jié)膜蒼白，舌呈牛肉舌樣改變，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率67次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，腹部查體無異常。神經(jīng)查體：神清語利，反應(yīng)遲鈍，記憶力、計(jì)算力尚可，顱神經(jīng)檢查未見異常，四肢肌力V級(jí)，肌張力正常。雙膝反射活躍，四肢末梢痛覺、震動(dòng)覺減退，雙側(cè)病理征陰性。

入院常規(guī)檢查回示：血細(xì)胞分析：白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.14×109/L（參考范圍：3.50×109/L～9.50×109/L），紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1.7×1012/L（參考范圍：3.8×1012/L～5.1×1012/L），血紅蛋白68 g/L（參考范圍：115～150 g/L），平均紅細(xì)胞體積（MCV）119.5 fl（參考范圍：82.0～100.0 fl），平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量（MCH）39.1 pg（參考范圍：27.0～34.0 pg），平均血紅蛋白濃度（MCHC）327 g/L（參考范圍：316～354 g/L），血小板計(jì)數(shù)57×109/L（參考范圍：125×109/L～350×109/L）。同型半胱氨酸87.5 μmol/L（參考范圍：5.0～15.0 μmol/L），清蛋白34.1 g/L（參考范圍：40.0～55.0 g/L），腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物、尿常規(guī)、大便常規(guī)均未見異常。心電圖：竇性心律，正常心電圖。

2 患者入院后主要的診療問題

2.1 暈厥 暈厥是患者就診的主要原因，是指一過性全腦血液低灌注導(dǎo)致的短暫意識(shí)喪失，特點(diǎn)為發(fā)生迅速、一過性、自限性并能夠完全恢復(fù)［6-7］。導(dǎo)致腦血流量驟減的原因有：（1）血壓急劇下降；（2）心排出量突然減少；（3）供應(yīng)腦部血流動(dòng)脈發(fā)生急性較嚴(yán)重的缺血。不同病因引起暈厥有其特異的特點(diǎn)，例如暈厥的誘因、暈厥時(shí)體位、發(fā)作的場(chǎng)合、伴發(fā)情況、基礎(chǔ)疾病等。

補(bǔ)充病史：（1）暈厥發(fā)作的誘因及場(chǎng)合：兩次暈厥均發(fā)作于輕度體力活動(dòng)時(shí)，發(fā)作前無恐懼、見血、急性轉(zhuǎn)頸、長(zhǎng)時(shí)間站立、衣領(lǐng)過緊、咳嗽誘因，也未處于擁擠、悶熱環(huán)境之內(nèi)。（2）發(fā)作時(shí)的體位：兩次暈厥均發(fā)生于站立位時(shí)，發(fā)作前無明顯體位轉(zhuǎn)變。（3）發(fā)作的伴隨癥狀及體征：暈厥發(fā)作前無心悸、胸悶等不適，發(fā)作時(shí)無明顯面色蒼白及發(fā)紺，發(fā)作后感心悸、胸悶。

動(dòng)態(tài)心電圖：（1）竇性心律；（2）偶發(fā)房性期前收縮（室上性期前收縮66次/24 h），個(gè)別未下傳（RR間期＞1 500 ms的停搏次數(shù)1次，最長(zhǎng)RR間期1 640 ms）；（3）部分導(dǎo)聯(lián)ST-T異常；（4）心率變異性降低。心臟彩超：（1）左心室舒張末期內(nèi)徑49 mm，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）56%；（2）左房室瓣、右房室瓣輕度反流〔彩色多普勒血流成像（CDFI）：左房室瓣反流A：2.3 cm2，右房室瓣反流A：1.5 cm2〕；（3）左心室松弛功能減退。胸部CT：（1）雙肺陳舊性病灶；（2）主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈鈣化；（3）雙側(cè)胸膜增厚。顱腦磁共振血管成像（MRA）+磁共振成像（MRI）：（1）左側(cè)基底核區(qū)陳舊性出血可能；（2）胼胝體及左側(cè)側(cè)腦室前角旁陳舊性腔隙性腦梗死可能；（3）腦白質(zhì)脫髓鞘改變；（4）顱腦MRA提示動(dòng)脈粥樣硬化改變，左側(cè)大腦中動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈為著（見圖1）。腦電圖：正常腦電圖。

圖1 患者顱腦MRA+MRI圖像Figure1 Craniocerebral MRA+MRI images of this 76-year-old female patient with multisystem lesions associated with vitamin B12 deficiency

根據(jù)病史、實(shí)驗(yàn)室檢查，該患者暈厥病因鑒別如下：（1）心源性暈厥：患者既往無冠心病、心臟瓣膜病、心律失常等心臟病病史，無心臟猝死家族史，發(fā)病前無明顯用力的誘因，發(fā)作時(shí)無面色蒼白及發(fā)紺。相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)心臟停搏、心律失常、心室流出道或流入道梗阻、心內(nèi)由左向右分流增加等引起暈厥的證據(jù)。故心源性暈厥暫不支持，但上述特征作為引起暈厥兇險(xiǎn)的因素之一，特別是快速性心律失常，比如室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)，不能排除。（2）腦源性暈厥：患者既往無短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、腦梗死、腦出血等腦血管意外病史，發(fā)病前無劇烈活動(dòng)的誘因，發(fā)病時(shí)無神經(jīng)系統(tǒng)陽性表現(xiàn)，顱腦MRA+MRI示左側(cè)大腦中動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈輕中度狹窄，腦電圖正常。腦源性暈厥可能性不大。（3）神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥：患者5個(gè)月前無反復(fù)暈厥發(fā)作史，暈厥發(fā)作前無恐懼、見血、急性轉(zhuǎn)頸、長(zhǎng)時(shí)間站立、衣領(lǐng)過緊、咳嗽、排尿等誘因，未處于擁擠、悶熱環(huán)境，發(fā)作時(shí)無面色蒼白。故神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥可能性不大，考慮患者年齡及目前病情，未行直立傾斜試驗(yàn)等進(jìn)一步排除。（4）直立性低血壓性暈厥：患者發(fā)作前雖無明顯體位轉(zhuǎn)變，但患者存在直立性低血壓性暈厥發(fā)生的諸多危險(xiǎn)因素：高齡合并長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良；大腦明顯脫髓鞘改變；長(zhǎng)期口服利血平可導(dǎo)致調(diào)節(jié)血壓壓力感受器的反射弧受損［8］。（5）血液成分異常所致暈厥：患者重度貧血，長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良易合并低血糖綜合征，也是暈厥不容忽視的原因。

結(jié)合患者病史及實(shí)驗(yàn)室檢查，考慮低血糖所致暈厥、直立性低血壓性暈厥可能性大，但心源性暈厥暫不能排除。

2.2 全血細(xì)胞減少 全血細(xì)胞減少是指外周血中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)均低于參考范圍下限。其不是一種獨(dú)立的疾病，而是多種病因在血液學(xué)檢查時(shí)出現(xiàn)的一種共同表現(xiàn)，可由造血系統(tǒng)疾病引起，也可由非造血系統(tǒng)疾病引起［9-13］（見表 1）。

表1 全血細(xì)胞減少的原因分析Table1 Causes of pancytopenia

補(bǔ)充資料：貧血四項(xiàng)：葉酸11.54 μg/L（參考范圍：3.00～20.00 μg/L），VitB1211.36 ng/L（ 參 考 范 圍：180.00～914.00 ng/L），鐵蛋白 172.8 μg/L（參考范圍：11.0～306.8 μg/L），促紅細(xì)胞生成素（EPO）53.26 U/L（參考范圍：2.59～18.50 U/L）。自身免疫相關(guān)抗體均陰性。外周血細(xì)胞分析：成熟紅細(xì)胞大小不等，色素充盈尚可；白細(xì)胞計(jì)數(shù)偏低，嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)增高，余各類白細(xì)胞比值大致正常；血小板易見，形態(tài)大致正常。骨髓象檢查：（1）骨髓增生活躍，G 43.2%、E 38.8%、G/E 1.11∶1；（2）粒系增生活躍，各期細(xì)胞比例大致正常，形態(tài)無明顯異常，嗜酸粒細(xì)胞可見；（3）紅系增生活躍，中、晚幼紅細(xì)胞比例增高，可見炭核幼紅細(xì)胞。成熟紅細(xì)胞大小不等，色素充盈尚可；（4）淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞比例、形態(tài)均未見明顯異常，漿細(xì)胞可見；（5）全片見巨核細(xì)胞123個(gè)，分類25個(gè)，其中顆粒型巨核細(xì)胞22個(gè)，產(chǎn)血小板型巨核細(xì)胞3個(gè)，可見分葉巨核細(xì)胞，血小板散在、成簇可見，形態(tài)大致正常。（6）未見寄生蟲及特殊細(xì)胞。

根據(jù)上述補(bǔ)充病史及實(shí)驗(yàn)室檢查，該患者全血細(xì)胞減少病因鑒別如下：（1）造血系統(tǒng)疾?。和庵苎?xì)胞分析及骨髓穿刺結(jié)果排除異?？寺≡錾种乒撬柙煅δ堋⒐撬柙煅δ芩ソ?、骨髓的無效造血、血細(xì)胞的破壞過多導(dǎo)致的全血細(xì)胞減少。結(jié)合患者的飲食特點(diǎn)、牛肉舌樣改變、高同型半胱氨酸血癥、低VitB12血癥及經(jīng)葉酸、VitB12補(bǔ)充治療后三系均有所改善，考慮VitB12缺乏引發(fā)巨幼細(xì)胞性貧血為全血細(xì)胞減少的原因。（2）非造血系統(tǒng)疾?。夯颊邿o肝炎、肝硬化病史，無脾大、腹腔積液等肝硬化間接征象，不支持脾功能亢進(jìn)、肝炎、肝硬化診斷?；颊咦陨砻庖呦嚓P(guān)抗體均陰性，無關(guān)節(jié)疼、發(fā)熱等表現(xiàn)，風(fēng)濕結(jié)締組織疾病不支持。患者既往無特殊服藥史及毒物接觸史，無發(fā)熱、消瘦等感染、腫瘤征象，藥物、毒物、感染、代謝病、腫瘤可能性小。

綜合上述，支持巨幼細(xì)胞性貧血診斷。

2.3 步態(tài)不穩(wěn)、四肢麻木 步態(tài)不穩(wěn)主要由骨關(guān)節(jié)、骨骼肌及神經(jīng)系統(tǒng)病變所致，其中神經(jīng)系統(tǒng)占其重要部分，包含各種原因引起大腦皮質(zhì)、前庭系統(tǒng)、小腦、錐體系、錐體外系、脊髓等病變。可通過臨床表現(xiàn)、體格檢查、一般生化檢查、肌電圖、脊髓及顱腦MRI鑒別診斷。四肢麻木多為周圍神經(jīng)炎的表現(xiàn)。

補(bǔ)充資料：肌酶正常。肌電圖及誘發(fā)電位：（1）雙下肢錐體束傳導(dǎo)未見異常；（2）四肢深感覺通路未見異常；（3）右正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)輕度異常。頸椎MRI（見圖2）：（1）頸椎退行性變，C4椎體序列失穩(wěn)；（2）C5椎體內(nèi)骨島；（3）T1椎體局部骨髓水腫，不除外局部微骨折可能；（4）C4/5、C5/6、C6/7椎間盤突出；（5）腰椎退行性變，腰椎內(nèi)脂肪沉積；（6）L4/5椎間盤突出，L3/4、L5/S1椎間盤膨出。

圖2 患者頸椎MRI圖像Figure2 Cervical spine MRI images of this 76-year-old female patient with multisystem lesions associated with vitamin B12 deficiency

患者無骨關(guān)節(jié)疼痛、畸形，不伴乏力、肌肉疼痛，相關(guān)檢查回示：肌酶正常、肌電圖正常，骨關(guān)節(jié)、骨骼肌病變所致步態(tài)不穩(wěn)可能性小。頸髓MRI示：C2～5脊髓水平后索可見條形、點(diǎn)片狀T1低信號(hào)，T2高信號(hào)病灶，結(jié)合其巨幼細(xì)胞性貧血診斷，患者步態(tài)不穩(wěn)、四肢麻木考慮脊髓亞急性聯(lián)合變性。脊髓亞急性聯(lián)合變性是由VitB12缺乏引起髓鞘合成障礙所致疾病，病變主要累及脊髓后索、側(cè)索及周圍神經(jīng)，臨床主要表現(xiàn)雙下肢深感覺缺失、感覺性共濟(jì)失調(diào)、痙攣性癱瘓及周圍性神經(jīng)病變等，常伴巨幼細(xì)胞性貧血和/或消化系統(tǒng)癥狀體征［14-15］。

出院診斷：（1）VitB12缺乏，巨幼細(xì)胞性貧血，脊髓亞急性聯(lián)合變性，舌炎；（2）蛋白質(zhì)-能量攝入不足；（3）動(dòng)脈粥樣硬化；（4）高血壓2級(jí)，很高危。

患者治療方案：（1）糾正貧血、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)：葉酸片、甲鈷胺、VitB6片、VitB1片；（2）抑制血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊：阿司匹林、阿托伐他?。⑵胀祝唬?）遵營(yíng)養(yǎng)處方均衡飲食；（4）家庭自測(cè)血壓，定期門診隨診；（5）如有不適，及時(shí)就診。

半年后隨訪：患者飲食明顯改善，未再暈厥，頭暈緩解，無走路不穩(wěn)。復(fù)查血細(xì)胞分析回示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.92×109/L，血紅蛋白109 g/L，血小板計(jì)數(shù)166×109/L。

3 文獻(xiàn)回顧

本文繼續(xù)針對(duì)葉酸、VitB12相關(guān)代謝通路［16-17］與葉酸、VitB12缺乏相關(guān)疾病［14，16，18-20］進(jìn)行探討。葉酸及其代謝產(chǎn)物參與了尿嘧啶脫氧核苷（dUMP）轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶脫氧核苷（dTMP）、甲硫氨酸循環(huán)的反應(yīng)，VitB12以輔酶的形式參與體內(nèi)同型半胱氨酸甲基化轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸、甲基丙二酰輔酶A（CoA）轉(zhuǎn)化為琥珀酰CoA的反應(yīng)。葉酸及VitB12缺乏使上述反應(yīng)受阻，代謝底物同型半胱氨酸和甲基丙二酰CoA堆積。

dUMP向dTMP轉(zhuǎn)化障礙導(dǎo)致DNA合成與損傷修復(fù)受損，累及全身各個(gè)系統(tǒng)引起相應(yīng)的疾?。海?）累及血液系統(tǒng)：巨幼細(xì)胞性貧血。（2）累及黏膜、上皮系統(tǒng)：舌乳頭萎縮，舌面呈牛肉舌樣改變，胃黏膜及腺體萎縮引起食欲不振、腹脹、腹瀉。（3）累及生殖系統(tǒng)：月經(jīng)的改變、不孕等。

甲硫氨酸循環(huán)障礙導(dǎo)致內(nèi)源性S-腺苷甲硫氨酸生成減少，從而導(dǎo)致DNA與蛋白質(zhì)甲基化障礙。L-甲基丙二酰CoA的堆積，影響脂肪酸正常合成代謝，導(dǎo)致異常奇數(shù)鏈、支鏈脂肪酸與髓鞘的結(jié)合，引發(fā)脫髓鞘改變。上述改變導(dǎo)致脊髓亞急性聯(lián)合變性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘改變、周圍神經(jīng)炎、精神抑郁、血管性癡呆、阿爾茨海默病等疾病［18，20］。

高同型半胱氨酸血癥致病機(jī)制：（1）引起脂質(zhì)代謝異常，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展；（2）破壞凝血與纖溶平衡，使血小板受損，機(jī)體處于血栓前狀態(tài)；（3）引起并促進(jìn)腦卒中的發(fā)生；（4）作為神經(jīng)毒素，促進(jìn)阻滯細(xì)胞氧化，文獻(xiàn)報(bào)道與阿爾茨海默病、抑郁癥、帕金森病、血管性癡呆及認(rèn)知障礙等疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后存在一定聯(lián)系［17］。

作者貢獻(xiàn)：宋志鵬進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、撰寫論文及修訂；劉曉宇進(jìn)行文章可行性分析；任琢琢負(fù)責(zé)文獻(xiàn)/資料的收集、整理；段紅艷負(fù)責(zé)質(zhì)量控制及審校；王留義對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，并監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。