原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的臨床特征分析

王 滟，張勁松，繆 剛，李 淼，周 雁，張麗娜

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（primary hyperparathyroidism，PHPT）是由于甲狀旁腺自身病變（腺瘤、增生、癌）引起甲狀旁腺激素（parathyroid，PTH）合成及分泌過多，導致血鈣（SCa）、血磷（SP）代謝異常的疾病。PHPT的臨床表現(xiàn)各異、輕重不一，大部分發(fā)病時無癥狀或癥狀無特異性，從而導致病程不明確，直至出現(xiàn)骨折、泌尿系結石、急性胰腺炎、高鈣危象等癥狀時才被確診，延誤診斷的病例時有報道。國內尚缺少PHPT流行病學資料，大樣本病例報道也很少見，近年臨床診治的PHPT病例有增加趨勢，但查體無癥狀或僅PTH、SCa升高而未發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺病變的病例增加，提示早期輕癥病例增加，同時增加了PHPT臨床診治的難度。本文回顧了北京醫(yī)院診治的687例PHPT患者的臨床資料，對PHPT的臨床特征進行分析，以期提高臨床對PHPT的認識，做到早診斷、早治療、長期醫(yī)學觀察，避免晚期重癥及嚴重靶器官損害。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入標準：依據(jù)《原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥診療指南》［1］，PTH＞7.27 pmol/L，SCa≥ 2.03 mmol/L，SP＜0.92 mmol/L，結合臨床癥狀回顧病歷診斷為PHPT；排除標準：腎功能不全、多發(fā)性骨髓瘤，可疑病例行同位素骨掃描排除骨腫瘤及骨轉移瘤?；仡櫺赃x取2008—2015年北京醫(yī)院內分泌科、普通外科病房、骨質疏松癥門診確診的PHPT患者687例。

1.2 研究方法 從患者病歷中收集一般資料（包括性別、年齡等）、合并癥〔骨質疏松癥、糖尿病、甲狀腺結節(jié)、腎結石、骨折、痛風、甲狀腺功能減退癥、甲狀腺癌、急性胰腺炎、胸腺瘤、腎上腺瘤、垂體瘤、高鈣危象導致急性腎功能不全、多發(fā)內分泌腺瘤1型（MEN-1）等〕、甲狀旁腺病變切除手術情況。所有患者采用PHILIPS-IU22、PHILIPS HD11XE彩色多普勒超聲儀行頸部B超檢查（探頭L12-5），188例患者采用SienensSymbia E、SienensSymbia T16 CT儀行99Tcm-甲氧基異丁基異腈（MIBI）雙時相顯像，5例患者采用Discovery HD750 CT儀行CT檢查，2例患者采用Achieva 3.0T PHILIPS多源發(fā)射磁共振行磁共振成像，檢查甲狀旁腺病變〔腺瘤、腺癌、其他（囊腫、出血及鈣化、增生等）〕。

1.3 實驗室檢查 患者空腹12 h以上，于次日抽取外周靜脈血5 ml，采用8410型離心機（日本久保田株式會社）以2 280 r/min離心5 min，留取血清，離心半徑為18.72 cm，采用PTH1-84化學發(fā)光儀（美國DPC公司）檢測PTH，采用甲基二甲苯酚藍（日本和光株式會社）檢測SCa、SP、血肌酐（Scr）、堿性磷酸酶（ALP）、空腹血糖（FPG）。留取24 h尿液，采用AU5421全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特有限公司）檢測腺瘤、腺癌、未發(fā)現(xiàn)病變患者的尿鈣（UCa）、尿磷（UP）。

1.4 分組 根據(jù)SCa水平分組，SCa＞2.54 mmol/L者作為1組（348例），SCa為2.03～2.54 mmol/L者作為2組（339例）；根據(jù)年齡分組，≤50歲為A組（93例），51～60歲為B組（191例），61～70歲為C組（173例），≥71歲為D組（230例）；根據(jù)超聲檢查結果將患者分為未發(fā)現(xiàn)病變組（345例），腺瘤組（320例），腺癌組（8例），其他病變組（14例）。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；符合正態(tài)分布的計量資料以（s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；采用單因素Logistic回歸分析和多因素Logistic回歸分析PHPT患者甲狀旁腺病變的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本資料 687例PHPT患者中，男240例（34.9%），女447例（65.1%）；年齡25～96歲，平均年齡（63.9±14.2）歲；合并癥：骨質疏松癥220例（32.0%），糖尿病191例（27.8%），甲狀腺結節(jié)85例（12.4%），腎結石63例（9.2%），其中13例為雙側腎結石，骨折41例（6.0%），痛風35例（5.1%），甲狀腺功能減退癥23例（3.3%），甲狀腺癌8例（1.2%），急性胰腺炎6例（0.9%），胸腺瘤5例（0.7%），腎上腺瘤4例（0.6%），垂體瘤4例（0.6%），高鈣危象導致急性腎功能不全3例（0.4%），MEN-1 2例（0.3%）；手術情況：103例行甲狀旁腺病變切除手術，占甲狀旁腺病變患者的30.1%（103/342）；甲狀旁腺病變：腺瘤320例（46.6%），腺癌8例（1.2%），囊腫、出血及鈣化12例（1.8%），增生2例（0.3%），未發(fā)現(xiàn)病變345例（50.2%）；實驗室檢查：PTH 為 11.60（8.51，16.80）pmol/L（參考范圍為 1.05～7.27 pmol/L），SCa為（2.60±0.33）mmol/L（參考范圍為2.03～2.54 mmol/L），SP為（0.96±0.22）mmol/L（參考范圍為0.92～1.62 mmol/L），Scr為（74±28）μmol/L（ 參 考 范 圍 為 59～104 μmol/L），ALP為84（67，108）U/L（參考范圍為30～120 U/L），F(xiàn)PG為（6.25±1.41）mmol/L（參考范圍為3.90～6.10 mmol/L），UCa為7.3（5.2，9.0）mmol/24 h（參考范圍為2.5～7.5 mmol/24 h），UP為20.5（15.9，24.6）mmol/24 h（參考范圍為 16.1～42.0 mmol/24 h）。

2.2 不同SCa水平患者一般資料與甲狀旁腺病變情況比較1組與2組性別、年齡、骨質疏松癥所占比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；1組與2組甲狀腺病變分布情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；1組腎結石、骨折、甲狀旁腺病變切除手術所占比例均高于2組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 不同年齡組患者一般資料與甲狀旁腺病變情況比較 不同年齡組患者腎結石、甲狀腺病變分布情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；不同年齡組患者性別、骨質疏松癥、骨折、甲狀旁腺病變切除手術所占比例比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其中，A組骨質疏松癥所占比例低于C組，骨折所占比例均高于B、C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；B組骨折所占比例低于D組，甲狀旁腺病變切除手術所占比例高于C、D組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；C組骨質疏松癥所占比例高于D組，骨折所占比例低于D組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 不同甲狀旁腺病變組患者一般資料與實驗室指標比較不同甲狀旁腺病變組患者的性別、Scr、FPG、UP比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；不同甲狀旁腺病變組患者的年齡、骨質疏松癥、腎結石、骨折、甲狀旁腺病變切除手術所占比例、PTH、SCa、SP、ALP、UCa比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其中，腺瘤組年齡、骨質疏松癥所占比例、SP、Scr水平均低于未發(fā)現(xiàn)病變組，骨折所占比例、SCa均高于未發(fā)現(xiàn)病變組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；腺癌組年齡、SP均低于未發(fā)現(xiàn)病變組、腺瘤組，腎結石、甲狀旁腺病變切除手術所占比例均高于未發(fā)現(xiàn)病變組，SCa高于未發(fā)現(xiàn)病變組、低于腺瘤組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其他病變組骨質疏松癥所占比例低于未發(fā)現(xiàn)病變組，腎結石所占比例高于未發(fā)現(xiàn)病變組、腺瘤組，甲狀旁腺病變切除手術所占比例高于未發(fā)現(xiàn)病變組，SCa均低于未發(fā)現(xiàn)病變組、腺瘤組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

表1 不同SCa水平患者一般資料與甲狀旁腺病變情況比較Table1 Comparison of proportions of PHPT patients with parathyroid lesions and other comobidities by SCa level

表2 不同年齡組患者一般資料與甲狀旁腺病變情況比較Table2 Comparison of proportions of PHPT patients with parathyroid lesions and other comobidities by age group

2.5 單因素Logistic回歸分析 以有無甲狀旁腺病變（賦值：無=1，有=2）為因變量，以性別（賦值：女=1，男=2）、年齡、骨質疏松癥（賦值：無=1，有=2）、腎結石（賦值：無=1，有=2）、骨折（賦值：無=1，有=2）、甲狀旁腺病變切除手術（賦值：否=1，是=2）、PTH、SCa、SP、Scr、ALP、FPG、UCa、UP為自變量進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、骨質疏松癥、腎結石、骨折、甲狀旁腺病變切除手術、PTH、SCa、SP、Scr、ALP、UCa與PHPT患者甲狀旁腺病變相關（P＜0.05，見表4）。

2.6 多因素Logisitic回歸分析 以有無甲狀旁腺病變?yōu)橐蜃兞?，以年齡、骨質疏松癥、腎結石、骨折、甲狀旁腺病變切除手術、PTH、SCa、SP、Scr、ALP、UCa為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、甲狀旁腺病變切除手術、PTH、SCa、SP是PHPT患者甲狀旁腺病變的獨立危險因素（P＜0.05，見表5）。

表3 不同甲狀旁腺病變組患者一般資料與實驗室指標比較Table3 Comparison of clinical data and laboratory test results in PHPT patients with parathyroid lesions

表4 PHPT患者甲狀旁腺病變的影響因素的單因素Logistic回歸分析Table4 Univariate Logistic regression analysis of the factors associated with parathyroid lesions in PHPT patients

表5 PHPT患者甲狀旁腺病變影響因素的非條件多因素Logistic回歸分析Table5 Unconditional multivariate Logistic regression analysis of the factors associated with parathyroid lesions in PHPT patients

3 討論

PHPT是SCa、SP代謝異常的全身性疾病，甲狀旁腺病理改變導致PTH合成、分泌增多。歐美研究發(fā)現(xiàn)，典型PHPT患病率女性為(17.6～48.5)/10萬人年，男性為（7.2～20.9）/10萬人年；不典型PHPT患病率女性為（12.6～72.2）/10萬人年，男性為（4.0～15.8）/10萬人年，PHPT發(fā)病率約為1%［2］。生理環(huán)境中SCa波動范圍較窄，PTH是主要的鈣調節(jié)激素，長期異常升高的PTH及高鈣血癥可導致骨質疏松癥、骨折、泌尿系結石、高鈣危象，重癥患者可出現(xiàn)腎衰竭、致死性心律失常，部分患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)癥狀，輕型病例和早期病例可完全無癥狀或僅某些生化指標異常，由于臨床表現(xiàn)缺少特異性，增加了臨床診治的難度。近年來臨床診治的PHPT病例有增多趨勢，但我國目前缺少關于PHPT流行病學的研究資料，同時大樣本臨床研究也不多見。本文回顧性分析北京醫(yī)院診治的PHPT臨床資料，以期提高臨床對PHPT的認識，避免晚期重癥病例及致殘性并發(fā)癥。

本研究結果顯示，患者平均年齡為（63.9±14.2）歲，各年齡組女性所占比例較高；342例（49.8%）PHPT患者檢測到甲狀旁腺病變，其中320例（46.6%）為甲狀旁腺瘤，腺瘤患者PTH、SCa水平明顯升高，SP水平降低，屬于典型的PHPT。一項納入249例PHPT患者的研究發(fā)現(xiàn)，女性患者多于男性，46.9%的患者為腺瘤，8%的患者伴有糖尿病，SCa為2.77 mmol/L［3］，本研究的性別比例、SCa水平與之相似，但PTH水平、腺癌比例較低，糖尿病比例較高，可能與本研究部分資料來源于內分泌科有關。

本研究結果顯示，342例患者有明確的定位診斷，103例（30.1%）行甲狀旁腺病變切除手術治療，其中甲狀旁腺瘤86例（83.5%），甲狀旁腺癌8例（7.8%），甲狀旁腺囊腫、出血及鈣化、增生9例（8.7%）。手術切除甲狀旁腺可以有效治療PHPT，使PTH、SCa在短時間內恢復正常，長期觀察發(fā)現(xiàn)，術后骨密度逐漸提高，減少了新發(fā)椎體骨折的發(fā)生［4］。有研究發(fā)現(xiàn)，PHPT患者的PTH升高程度與腫瘤體積相關，如果PHPT腫瘤體積較大，PTH及SCa水平明顯升高，有明顯高鈣血癥或靶器官損害證據(jù)，應建議患者盡早手術治療［5］。

本研究中近半數(shù)PHPT患者未發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺病變，其中，36.8%的患者患有骨質疏松癥，6.7%患有腎結石，屬于骨質疏松癥和腎結石的高危人群，應該引起臨床重視。PHPT缺少定位診斷在臨床上并不少見，原因復雜，多見于病程早期或輕癥PHPT，是否為PHPT的特殊類型目前尚不清楚。但隨著病程進展，部分患者逐漸明確定位診斷，所以對該人群進行長期醫(yī)學觀察很有必要。PHPT與鈣攝入量呈負相關［6］，長期鈣及維生素D攝入不足，引起PTH分泌增加，若持續(xù)得不到糾正，則可能進展為典型PHPT。本研究未檢測維生素D，有待今后研究進一步完善。本研究結果顯示，UCa為5.2（7.3，9.0）mmol/24 h，高于2.5 mmol/24 h，可以排除維生素D缺乏癥伴繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、家族型低尿鈣高鈣血癥（FHH）等［7］。

甲狀旁腺癌屬于內分泌惡性腫瘤，較為少見，術前診斷存在一定難度。本研究的8例甲狀旁腺癌均為術后病理診斷。術前1例超聲診斷為甲狀腺癌，1例MIBI顯像診斷為甲狀腺癌，甚至1例誤診為甲狀腺瘤行甲狀腺穿刺檢查，實際穿刺為甲狀旁腺組織，但仍導致漏診［8］。

本研究中甲狀旁腺增生比例為0.3%，明顯低于王鷗等［9］研究結果，甲狀旁腺增生與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進鑒別非常重要，本文是回顧性研究，僅收集了資料完整的2例甲狀旁腺增生。

本研究中，130例PHPT合并各種內分泌代謝疾病，其中甲狀腺結節(jié)85例，甲狀腺癌8例，胸腺瘤5例，腎上腺瘤4例，垂體瘤4例，MEN-1 2例。甲狀腺結節(jié)患者B超檢查頻次高，為發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺病變提供條件，甲狀腺結節(jié)與甲狀旁腺腫瘤是否有關聯(lián)目前尚不清楚［10］。

本研究顯示，SCa升高是PHPT患者甲狀旁腺病變的獨立危險因素。SCa作為常規(guī)檢查項目，使更多患者可以早期診斷。PHPT臨床表現(xiàn)多樣，687例PHPT患者分別以頸部包塊、骨質疏松癥、腎結石、急性胰腺炎、甲狀腺結節(jié)等，就診于內分泌科、普通外科、泌尿外科、骨科、消化科、急診科等，部分輕癥或早期病例無臨床癥狀。PTH及SCa持續(xù)升高，最終導致靶器官損害。臨床醫(yī)生僅憑物理查體不易發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺病變，所以提高對本病的認識，常規(guī)檢測SCa、PTH及頸部超聲，有利于盡早明確病因。對于SCa正?；蛭窗l(fā)現(xiàn)甲狀旁腺病變的患者，長期醫(yī)學觀察，合理補充鈣及維生素D，糾正異常的甲狀旁腺功能，避免靶器官損害。

志謝：感謝協(xié)和醫(yī)科大學流行病學教研室姜京梅教授統(tǒng)計學指導；北京醫(yī)院內分泌科滿富麗博士翻譯英文摘要。

作者貢獻：王滟、張勁松、繆剛進行研究的實施與可行性分析；王滟、張勁松、繆剛、李淼進行數(shù)據(jù)收集；王滟、周雁、張麗娜進行數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計學處理；王滟進行文章的構思與設計，結果的分析與解釋，撰寫與修訂論文，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。