不同妊娠期血脂水平對妊娠期糖尿病患者分娩后血脂代謝的影響研究

王 騰，鄭 薇，黃文宇，2，張 莉，田志紅，張 婷，閆 琪，李光輝*

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是妊娠期常見的并發(fā)癥，采用國際糖尿病與妊娠研究組（IADPSG）診斷標準后發(fā)病率顯著上升［1-2］。GDM病史是多種代謝性疾病的重要預測因子，有Meta分析顯示GDM患者分娩后糖尿病（diabetes mellitus，DM）的發(fā)病風險甚至能增加7.5倍［3］。SHAH等［4］、DALY等［5］通過隊列研究發(fā)現(xiàn)GDM患者分娩后心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）、2型糖尿病、缺血性心臟病的發(fā)病風險均高于正常女性。因此，關注GDM患者分娩后轉歸的意義重大。關于GDM患者分娩后6～12周糖代謝的研究較多，但對分娩后血脂代謝的研究較少，且結論各不相同。本研究擬通過分析GDM分娩后6～12周血脂代謝的情況，了解影響血脂代謝異常的危險因素，從而做好GDM遠期并發(fā)癥的早期防治工作。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入標準：妊娠24～28周行75 g口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT），服糖前空腹血糖（fast blood glucose，F(xiàn)BG）≥5.1 mmol/L，服糖后1 h血糖（PG）≥10.0 mmol/L，2 hPG≥8.5 mmol/L，當滿足上述條件中的一項即可診斷為GDM［6］；排除標準：妊娠前已診斷為糖尿病。選取2016—2017年在首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院圍產(chǎn)內(nèi)分泌代謝門診常規(guī)產(chǎn)檢、分娩并分娩后隨診的GDM患者600例，回顧性收集其妊娠期臨床資料，排除資料不完整者88例，最終納入512例。根據(jù)分娩后6～12周血脂水平將患者分為分娩后高脂血癥組（n=268）和分娩后血脂代謝正常組（n=244）。分娩后高脂血癥的診斷標準：（1）高膽固醇血癥：總膽固醇（TC）≥5.2 mmol/L；（2）高三酰甘油血癥：三酰甘油（triglyceride，TG）≥1.7 mmol/L；（3）混合型高脂血癥：TC≥5.2 mmol/L且TG≥1.7 mmol/L；（4）低高密度脂蛋白血癥：高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）＜1.0 mmol/L［7］。

1.2 研究方法

1.2.1 基本資料 收集患者的基本資料，包括年齡、妊娠前體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、妊娠期增重、妊娠史（妊娠次數(shù)、分娩次數(shù)）、糖尿病家族史、胰島素治療情況、分娩孕周、新生兒體質(zhì)量。

1.2.2 血脂指標檢測 采集受試者空腹全血5 ml，以3 500 r/min離心10 min，離心半徑為8 cm，留取上層血清，采用全自動生化免疫分析系統(tǒng)酶比色法〔雅培貿(mào)易（上海）有限公司〕測定妊娠早期（＜14周）、中期（14～28周）、晚期（＞28周）、分娩后（6～12周）TG、TC、HDL、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平，采用Multiskan Mk3酶標儀（Thermo Fisher Scientific）酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定妊娠晚期脂聯(lián)素。

1.2.3 血糖指標測定 采集受試者空腹全血5 ml，以3 500 r/min離心10 min，離心半徑為8 cm，留取上層血清，采用DxC800全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）葡萄糖氧化酶法測定妊娠早期、晚期FBG。受試者連續(xù)3 d正常體力活動、正常飲食（進食碳水化合物≥150 g/d），禁食至少8 h后，于妊娠中期、分娩后行OGTT，5 min內(nèi)口服含75 g葡萄糖溶液300 ml，分別抽取受試者試驗前及試驗后1、2 h（從飲用葡萄糖溶液開始計算時間）靜脈血5 ml，以3 500 r/min離心10 min，離心半徑為8 cm，留取上層血清，采用DxC800全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）葡萄糖氧化酶法測定1 hPG、2 hPG，采用Advia Centaur XP全自動化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)（西門子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司）直接化學發(fā)光法檢測空腹胰島素（FINS）、1 h胰島素（INS）、2 hINS。計算妊娠晚期、分娩后的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=FBG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 24.0、SAS 9.4軟件進行統(tǒng)計學分析。采用Kolmogorov-Smirnov test進行正態(tài)分布檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以（s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗；采用進入法篩選分娩后高脂血癥的影響因素，采用多因素Logistic回歸分析分娩后高脂血癥的影響因素。根據(jù)多因素Logistic回歸模型結果，結合文獻資料及臨床因素納入變量，采用標準化通路分析評估妊娠期血脂水平與分娩后血脂水平、高脂血癥的關系，χ2值越小表示模型與數(shù)據(jù)擬合越好，調(diào)整擬合優(yōu)度指數(shù)（AGFI）＞0.90、比較擬合指數(shù)（CFI）＞0.90、近似誤差均方根（RMSEA）＜0.05，則擬合效果好；RMSEA為0.08～0.10，則擬合一般。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 GDM患者分娩后血脂代謝情況 268例分娩后高脂血癥患者中，高膽固醇血癥151例，高三酰甘油血癥58例，混合型高脂血癥54例，低高密度脂蛋白血癥30例；3項及以上異常24例，2項異常87例，1項異常157例。

2.2 兩組一般資料比較 兩組妊娠前BMI、妊娠期增重、妊娠次數(shù)、糖尿病家族史、分娩孕周、新生兒體質(zhì)量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；分娩后高脂血癥組年齡、分娩次數(shù)、胰島素治療所占比例均高于分娩后血脂代謝正常組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組一般資料比較Table1 Comparison of basic information between two groups

2.3 兩組妊娠早期糖脂代謝指標比較 兩組妊娠早期HDL、FBG比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；分娩后高脂血癥組妊娠早期TG、TC、LDL均高于分娩后血脂代謝正常組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 兩組妊娠中期糖脂代謝指標比較 兩組妊娠中期HDL、FBG、1 hPG、2 hPG比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；分娩后高脂血癥組妊娠中期TG、TC、LDL均高于分娩后血脂代謝正常組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.5 兩組妊娠晚期糖脂代謝指標比較 兩組妊娠晚期HDL、FBG、HOMA-IR比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；分娩后高脂血癥組妊娠晚期TG、TC、LDL均高于分娩后血脂代謝正常組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

表2 兩組妊娠早期糖脂代謝指標比較（s，mmol/L）Table2 Comparison of glycolipid metabolism in first trimester of pregnancy between two groups

表2 兩組妊娠早期糖脂代謝指標比較（s，mmol/L）Table2 Comparison of glycolipid metabolism in first trimester of pregnancy between two groups

注：TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，HDL=高密度脂蛋白，LDL=低密度脂蛋白，F(xiàn)BG=空腹血糖

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表3 兩組妊娠中期糖脂代謝指標比較（s，mmol/L）Table3 Comparison of glycolipid metabolism in mid trimester of pregnancy between two groups

表3 兩組妊娠中期糖脂代謝指標比較（s，mmol/L）Table3 Comparison of glycolipid metabolism in mid trimester of pregnancy between two groups

注：PG=血糖

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表4 兩組妊娠晚期糖脂代謝指標比較Table4 Comparison of glycolipid metabolism in third trimester of pregnancy between two groups

表5 兩組分娩后糖脂代謝指標比較Table5 Comparison of postpartum glycolipid metabolism between two groups

2.6 兩組分娩后糖脂代謝指標比較 兩組分娩后HDL、脂聯(lián)素、1 hPG、2 hPG、FINS、1 hINS、HOMAIR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；分娩后高脂血癥組分娩后TG、TC、LDL、FBG、2 hINS均高于分娩后血脂代謝正常組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.7 GDM分娩后高脂血癥影響因素的多因素Logistic回歸分析 以分娩后高脂血癥（賦值：否=0，是=1）作為因變量，以年齡、分娩次數(shù)、胰島素治療（賦值：未使用=0，使用=1）、妊娠早期TG、妊娠早期TC、妊娠早期LDL、妊娠中期TG、妊娠中期TC、妊娠中期LDL、妊娠晚期TG、妊娠晚期TC、妊娠晚期LDL水平作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，妊娠早期TC水平升高是GDM分娩后高脂血癥的危險因素（P＜0.05，見表6）。

2.8 妊娠期血脂水平對分娩后TC、TG、LDL水平、分娩后高脂血癥的影響 通路分析顯示，“妊娠早期TC→分娩后TC”“妊娠早期TG→分娩后TG”“妊娠早期LDL→分娩后LDL”的中介效應顯著（β=0.38、0.20、0.31，P＜0.05），表明妊娠早期血脂水平可直接影響分娩后血脂水平；“妊娠中期TC→分娩后TC”“妊娠中期LDL→分娩后LDL”的中介效應顯著（β=0.21、0.23，P＜0.05），表明妊娠中期TC和LDL水平分別直接影響分娩后TC和LDL水平；“妊娠晚期TG→分娩后TG”的中介效應顯著（β=0.13，P＜0.05），表明妊娠晚期TG可直接影響分娩后TG水平（見圖1～3）。分娩后TC、TG、LDL水平的模型擬合指數(shù)分別為χ2/df=2.09、13.78、1.26，AGFI=0.98、0.85、0.99，CFI=1.00、0.93、1.00，RMSEA=0.05、0.16、0.02，表明分娩后TC、TG水平的模型通路擬合程度好，分娩后LDL水平的模型通路擬合程度一般。

“妊娠早期TC→分娩后高脂血癥”“妊娠早期TG→分娩后高脂血癥”“妊娠早期LDL→分娩后高脂血癥”的中介效應顯著（β=0.28、0.14、0.17，P＜0.05），表明妊娠早期血脂水平可直接影響分娩后高脂血癥的發(fā)生（見圖4）。模型擬合指數(shù)為χ2/df=2.09、13.78、1.57，AGFI=0.98、0.85、0.98，CFI=1.00、0.92、1.00，RMSEA=0.05、0.16、0.03，表明分娩后TC、LDL水平的模型通路擬合程度好，分娩后TG水平的模型通路擬合程度一般。

表6 GDM產(chǎn)后高脂血癥影響因素的多因素Logistic回歸分析Table6 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for postpartum hyperlipidemia in GDM

圖1 妊娠期TC水平與產(chǎn)后TC水平的標準化通路分析Figure1 Standardized pathway analysis of TC level in pregnancy and postnatal TC level

圖2 妊娠期TG水平與分娩后TG水平的標準化通路分析Figure2 Standardized pathway analysis of TG level in pregnancy and postnatal TG level

圖3 妊娠期LDL水平與分娩后LDL水平的標準化通路分析Figure3 Standardized pathway analysis of LDL level in pregnancy and postnatal LDL level

圖4 妊娠期血脂水平與分娩后高脂血癥的標準化通路分析Figure4 Standardized pathway analysis of gestational lipid levels in pregnancy and postpartum hyperlipidemia

3 討論

3.1 GDM患者分娩后6～12周易存在糖脂代謝異常GDM是妊娠期最常見的合并癥之一，其與產(chǎn)婦及圍生期新生兒的不良結局有關。2008年高血糖與妊娠不良結局關系研究（HAPO）發(fā)現(xiàn)妊娠期血糖水平即使輕微升高尚未達到GDM的診斷標準，也會造成產(chǎn)婦及新生兒的不良妊娠結局［8］。GDM患者及子代均是發(fā)展為糖尿病的高危人群，遠期發(fā)展為糖尿病、肥胖等代謝性疾病的風險更高。GDM患者分娩后6～12周普遍存在糖脂代謝異常，PALLARDO等［9］研究發(fā)現(xiàn)，GDM分娩后發(fā)展為糖尿病的患者出現(xiàn)2項及以上CVD危險因素（包括血脂異常、肥胖和高血壓）的概率高達33.3%。HUVINEN等［10］研究發(fā)現(xiàn)GDM女性分娩后5年發(fā)生代謝綜合征的概率是39%。RETNAKARAN等［11］研究發(fā)現(xiàn)，與同齡人比較，GDM女性在分娩后3個月更容易出現(xiàn)動脈粥樣硬化的特征，以LDL和載脂蛋白B（ApoB）水平的升高為主。TC、LDL和TG水平隨著葡萄糖耐量的下降而升高，且GDM女性分娩后血脂水平更高。由此可見GDM患者分娩后6～12周不僅容易發(fā)生糖代謝異常，血脂代謝異常情況同樣值得注意。本研究結果顯示，GDM患者分娩后高脂血癥發(fā)生率為52.3%（268/512），其中高膽固醇血癥發(fā)生率最高，為29.5%（151/512）。妊娠早期TC升高是分娩后高脂血癥發(fā)生的危險因素。妊娠早期血脂水平可顯著影響分娩后血脂水平，直接影響高脂血癥的發(fā)生。有文獻報道，分娩后6～12周糖尿病及糖尿病前期發(fā)生率分別為1.2%～4.5%和12.2%～36.0%［12］。目前對分娩后6～12周血脂代謝的大樣本研究較為少見，且結論各不相同。O'HIGGINS等［13］研究發(fā)現(xiàn)GDM分娩后6～8周高脂血癥發(fā)生率為52%，高膽固醇血癥為44%。孫偉杰等［14］采用美國糖尿病資料組（NDDG）GDM診斷標準，發(fā)現(xiàn)GDM分娩后6～12周高脂血癥發(fā)生率為63.2%，最常見的類型為高膽固醇血癥，本研究結果與其結果較一致，本研究采用IADPSG標準診斷GDM，發(fā)現(xiàn)GDM患者分娩后6～12周高脂血癥發(fā)生率為52.3%，其中高膽固醇血癥發(fā)生率為29.5%。本研究高脂血癥發(fā)生率略低，考慮可能是由于IADPSG標準下調(diào)了血糖值，相對于舊標準，新標準增加的多為輕型GDM，轉歸為高脂血癥的孕婦所占比例較之前減少。

3.2 影響分娩后血脂代謝轉歸的相關因素 本研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期TC是GDM患者分娩后6～12周發(fā)生高脂血癥的危險因素。結合多因素Logistic回歸模型結果及臨床因素，采用路徑分析妊娠期糖脂代謝指標與分娩后血脂水平的關系，發(fā)現(xiàn)妊娠早期血脂水平對GDM患者分娩后血脂水平有顯著影響，可直接影響或間接通過妊娠中期血脂水平影響分娩后血脂水平，直接影響分娩后高脂血癥的發(fā)生。妊娠中期TC、LDL可直接影響分娩后TC、LDL，妊娠晚期TG可直接影響分娩后TG，但其對高脂血癥的發(fā)生并無直接影響。PRADOS等［15］發(fā)現(xiàn)妊娠期HDL與分娩后1年的HDL水平存在明顯的相關性。國外研究報道，在妊娠期需要胰島素治療的GDM女性中，分娩后血脂異常更為嚴重，心血管風險也最為嚴重［16］。本研究結果顯示，分娩后高脂血癥組妊娠期胰島素治療所占比例高于分娩后血脂代謝正常組，但是多因素分析時并未進入模型。孫偉杰等［14］針對中國人群的研究結果顯示，妊娠中期2 hPG水平升高是GDM患者分娩后發(fā)生血脂代謝異常的危險因素。另一研究顯示，妊娠中期FBG是GDM患者分娩后1年發(fā)生代謝綜合征的危險因素［17］。此外，分娩后增重也會影響分娩后血脂情況，分娩后體質(zhì)量較妊娠前增重3.4 kg或更多與LDL/HDL-膽固醇（C）比值升高和HDL-C水平降低有關［18］。

妊娠早、中、晚期血脂隨時間而動態(tài)變化，妊娠期TG及TC水平均隨妊娠周期增加呈現(xiàn)上升趨勢，分娩后迅速下降。但GDM患者妊娠期不同階段的血脂對分娩后血脂的影響尚不清楚。本研究采用路徑分析評估妊娠早、中、晚期的血脂對GDM患者分娩后血脂的影響。結果證實妊娠早期血脂水平可直接影響分娩后血脂水平及高脂血癥的發(fā)生，且妊娠早期血脂水平更為重要，提示妊娠早期即開始血脂控制的重要性。但本研究缺少妊娠期葡萄糖耐量正常對照人群，無法了解一般人群的分娩后血脂代謝情況。

3.3 GDM分娩后隨訪的重要性 GDM病史是多種代謝性疾病的重要預測因子，2011年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）首次將GDM病史作為女性CVD的危險因素之一［19］。GUNDERSON等［20］研究也發(fā)現(xiàn)GDM病史是CVD的潛在危險因素。本研究提示GDM患者分娩后超過50%仍存在血脂代謝異常，同時中國婦女在分娩后早期“坐月子”習俗導致的血脂異常，遠期是否會發(fā)生CVD事件，結論尚不清楚。因此，管理GDM患者妊娠期血脂水平對預防分娩后高脂血癥甚至遠期代謝性疾病至關重要。

綜上所述，GDM患者分娩后6～12周易存在血脂代謝異常，妊娠早期TC水平升高是分娩后高脂血癥的危險因素。妊娠早期血脂水平可直接或間接影響分娩后高脂血癥的發(fā)生。臨床應重視妊娠早期的血脂控制。

作者貢獻：王騰、李光輝進行文章的構思與設計；王騰、黃文宇、李光輝進行研究的實施與可行性分析；王騰、張婷、閆琪進行數(shù)據(jù)收集；王騰進行數(shù)據(jù)整理，撰寫論文；王騰、鄭薇進行統(tǒng)計學處理；王騰、張莉、田志紅進行結果的分析與解釋；鄭薇進行論文的修訂；黃文宇負責文章的質(zhì)量控制及審校；李光輝對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。