非免疫性胎兒水腫的診療新進(jìn)展
——2018年《非免疫性胎兒水腫的調(diào)查和管理指南》解讀

侯 磊，王 欣

胎兒水腫是指胎兒軟組織水腫及體腔積液，超聲表現(xiàn)為2處及以上的胎兒體腔異常積液，包括胸腔積液、腹腔積液、心包積液及皮膚水腫，部分胎兒還并發(fā)羊水過多或胎盤增厚（妊娠中期胎盤＞4 cm或妊娠晚期胎盤＞6 cm）。

胎兒水腫包括免疫性胎兒水腫與非免疫性胎兒水腫（NIFH）。免疫性胎兒水腫是指孕婦對(duì)胎兒遺傳的父系來源紅細(xì)胞抗原產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，母體抗體穿過胎盤與胎兒紅細(xì)胞上的抗原結(jié)合，導(dǎo)致溶血、胎兒水腫甚至死亡。由于妊娠前和分娩后注射抗D免疫球蛋白、大腦中動(dòng)脈血流監(jiān)測和宮內(nèi)輸血等干預(yù)措施的廣泛使用，免疫性胎兒水腫的預(yù)后在過去幾十年中有了很大改善。NIFH指與母體紅細(xì)胞抗體無關(guān)的水腫。NIFH至少占胎兒水腫的85%，發(fā)病率約為3/10 000［1］。胎兒水腫病死率較高，且妊娠早、中期的胎兒水腫發(fā)病率較妊娠晚期更高［2］。關(guān)于NIFH，2014年美國母胎醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布了相關(guān)指南［3］，我國也于2017年發(fā)布了《非免疫性胎兒水腫臨床指南》［4］，2018年8月，加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)生協(xié)會(huì)（SOGC）發(fā)布了《非免疫性胎兒水腫的調(diào)查和管理指南》（以下簡稱2018版指南），其加入了近年來的新研究成果，總結(jié)了相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)NIFH的臨床診療具有重要指導(dǎo)意義，本文將對(duì)這一指南的具體內(nèi)容進(jìn)行解讀及分析。

1 NIFH相關(guān)病因研究進(jìn)展

與胎兒水腫相關(guān)的3個(gè)主要機(jī)制是宮內(nèi)貧血、宮內(nèi)心力衰竭和低蛋白血癥。雖然胎兒水腫預(yù)后不良，但是某些病因引起的胎兒水腫可以在子宮內(nèi)給予治療，并可獲得良好效果，這就需要醫(yī)生全面系統(tǒng)地尋找病因，特別是對(duì)于可治療的或復(fù)發(fā)性的胎兒水腫。對(duì)胎兒進(jìn)行全面系統(tǒng)的檢查后，約60%可在產(chǎn)前明確病因，加上分娩后的檢查，病因確診率可達(dá)80%，但仍有15%～25%的胎兒水腫查不到明確病因［1］。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述分析了225篇相關(guān)文章，描述了5 437種NIFH的相關(guān)病因，其中主要病因包括：心血管（21.7%）、染色體（13.4%）、血液（10.4%）、感染（6.7%）、胸廓內(nèi)的疾?。?.0%）、淋巴發(fā)育不良（5.7%）、綜合征型（4.4%）、尿路畸形（2.3%）、先天性代謝?。?.1%）、胸廓外腫瘤（0.7%）［5］。

1.1 心血管病因?qū)е碌奶核[ 心血管病因占NIFH的20%左右，不僅包括心血管結(jié)構(gòu)異常，還包括心律失常、腫瘤、感染引起的心臟功能異常［6］。以往研究顯示，影響心臟舒張期充盈的先天性心臟病是最常見的導(dǎo)致胎兒水腫的心血管病因，如左心或右心發(fā)育不良、心內(nèi)膜墊缺損等［7］。心血管病因?qū)е碌奶核[多與宮內(nèi)先天缺陷導(dǎo)致的心力衰竭有關(guān)，病死率達(dá)92%［8］。2018版指南指出，對(duì)于NIFH胎兒，全面的超聲檢查及超聲多普勒檢查均為一線檢查。

心律失常是導(dǎo)致胎兒水腫的心血管病因之一，可通過M超檢查診斷。胎兒快速心律失常和心動(dòng)過緩均可導(dǎo)致胎兒水腫；最常見的胎兒快速心律失常為室上性心動(dòng)過速和心房撲動(dòng)，均可通過母體給藥進(jìn)行妊娠期治療，效果良好。STRIZEK等［9］研究顯示，通過母體口服氟卡尼或地高辛，兩者聯(lián)合用藥均能使室上性心動(dòng)過速的胎兒成功復(fù)律。因此2014年美國母胎醫(yī)學(xué)會(huì)指南推薦，除非孕婦近足月，胎兒的快速心律失常均建議及時(shí)通過母體給藥治療［3］。胎兒心動(dòng)過緩多由于房室傳導(dǎo)阻滯導(dǎo)致，繼發(fā)于母親患有自身免疫性疾病，抗SSA、SSB抗體陽性；或由于胎兒心臟結(jié)構(gòu)異?！膬?nèi)膜墊缺損導(dǎo)致，2018版指南提出，目前對(duì)抗SSA、SSB抗體陽性孕婦胎兒的房室傳導(dǎo)阻滯使用糖皮質(zhì)激素治療是否有效尚不確定，仍在研究階段。

1.2 染色體異常導(dǎo)致的胎兒水腫 染色體異常占NIFH病因的25%～70%，特別是在妊娠早期發(fā)現(xiàn)水腫或并發(fā)其他胎兒結(jié)構(gòu)異常時(shí)，胎兒染色體非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)更高［10］。SANTO等［11］研究顯示妊娠24周前診斷的NIFH中，約50%為染色體非整倍體異常導(dǎo)致。以往研究也顯示，在水腫胎兒中，Turner綜合征及21-三體綜合征發(fā)病率最高，約占水腫胎兒的13%，其次18、13及其他染色體三體綜合征也可導(dǎo)致胎兒水腫［12］。因此，2018版指南與2014年美國母胎醫(yī)學(xué)會(huì)指南均建議水腫胎兒查胎兒染色體，不推薦行無創(chuàng)母血胎兒染色體篩查。

與2014年美國母胎醫(yī)學(xué)會(huì)指南不同的是，2018版指南更加強(qiáng)調(diào)了對(duì)水腫胎兒致病性拷貝數(shù)變異的檢查。國家兒童健康和人類發(fā)展研究所的研究顯示，患有先天性異常的正常核型胎兒中，致病性拷貝數(shù)變異的檢出率達(dá)7%［13］。因此，所有NIFH胎兒應(yīng)進(jìn)行微陣列比較基因組雜交技術(shù)檢測，可以取羊水、絨毛檢測或于分娩后檢測。

2018版指南強(qiáng)烈建議對(duì)所有產(chǎn)前沒有診斷的NIFH胎兒或新生兒死亡后進(jìn)行尸檢，行X線檢查評(píng)估可能的畸形綜合征或骨骼發(fā)育不良；留存胎兒血液、組織、DNA和羊水的上清液以便將來進(jìn)行生化或分子遺傳檢測；胎盤檢查（顯微鏡，組織病理學(xué)）有助于腫瘤、貧血、感染和代謝病導(dǎo)致水腫的病因分析。

通過臨床全面的檢測及尸檢，仍然至少有約20%的NIFH病因未明，對(duì)于這些病因未明的NIFH，二代測序檢測有助于單基因病的檢出，如Noonan綜合征和多發(fā)性翼狀胬肉綜合征的診斷［14］。2018版指南強(qiáng)調(diào)對(duì)孕婦病史的搜集也有助于排除單基因病導(dǎo)致的胎兒水腫，如既往史和婚育史，以往的胎兒、新生兒或嬰兒死亡情況，種族背景和血緣關(guān)系。對(duì)家族史孕婦需要完成三代譜系，包括死胎、嬰兒死亡、發(fā)育遲緩、先天性畸形、遺傳綜合征、骨骼發(fā)育不良、慢性嬰兒疾病、遺傳性心肌病和神經(jīng)退行性疾病等。

1.3 貧血導(dǎo)致的胎兒水腫 貧血占NIFH病因的7%，包括遺傳性地中海貧血、純合突變的球形紅細(xì)胞增多癥，以及B19感染、胎母輸血綜合征等因素繼發(fā)的胎兒貧血［15］。遺傳性地中海貧血為常染色體隱性遺傳病，因遺傳性地中海貧血導(dǎo)致的胎兒水腫又稱為巴氏水腫胎，在地中海、非洲和東南亞人口中發(fā)病率較高，如在中國南方，妊娠20周后診斷的純合子α地中海貧血占NIFH的55.1%［16］?？蓪?duì)孕婦及其配偶進(jìn)行血常規(guī)篩查，患者表現(xiàn)為紅細(xì)胞體積較?。?］。與2014年美國母胎醫(yī)學(xué)會(huì)指南相同，2018版指南也推薦對(duì)于疑似貧血的胎兒使用胎兒大腦中動(dòng)脈血流超聲多普勒檢測大腦中動(dòng)脈血流峰速（MCA-PSV）確認(rèn)胎兒貧血，妊娠16周后MCA-PSV與胎兒血紅蛋白顯著相關(guān)，尤其在胎兒極度貧血時(shí)［17］。對(duì)于各種原因的胎兒貧血，MCAPSV超過中位數(shù)的1.5倍對(duì)預(yù)測胎兒貧血的靈敏度達(dá)100%［18］。當(dāng)懷疑貧血時(shí)，應(yīng)通過臍血檢測來確認(rèn)，以便迅速開始治療（宮內(nèi)輸血）。通過羊水或臍血基因檢測可對(duì)地中海貧血的基因型確診，并告知父母遺傳性地中海貧血預(yù)后不良、25%的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、未來妊娠需要侵入性產(chǎn)前診斷［19］。

嚴(yán)重貧血導(dǎo)致的心力衰竭是貧血胎兒死亡的主要原因，胎兒心力衰竭最常見的表現(xiàn)是房室增大，心力衰竭后心胸比也會(huì)增大，正常情況下，心胸比應(yīng)＜0.5［18］。

1.4 胎兒感染相關(guān)因素 宮內(nèi)感染是胎兒水腫的常見原因（4%～15%），感染引起貧血、缺氧、內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致毛細(xì)血管滲透性增加或心肌炎，導(dǎo)致水腫的宮內(nèi)感染以B19病毒感染繼發(fā)性貧血最為常見［20］。胎兒弓形體病和梅毒、巨細(xì)胞病毒、水痘一帶狀皰疹病毒感染也可表現(xiàn)為胎兒水腫，少數(shù)研究報(bào)道了柯薩奇病毒、單皰病毒2型和腺病毒也能夠?qū)е绿核[［21］，常伴發(fā)如肝大、脾大或腹腔積液（見表1）。B19病毒感染的主要超聲特征是胎兒腹腔積液，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)心肌收縮不良，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致胎兒死亡。2014年美國母胎醫(yī)學(xué)會(huì)推薦對(duì)于B19病毒感染引起的繼發(fā)性貧血NIFH胎兒進(jìn)行宮內(nèi)輸血，可以顯著改善預(yù)后［22］，但是感染時(shí)胎兒常已出現(xiàn)腹腔積液，確診B19病毒感染需要羊水或胎兒血清檢測。英國一項(xiàng)包含476項(xiàng)的研究表明，在所有宮內(nèi)感染的病原體中，巨細(xì)胞病毒感染是胎兒超聲異常的最常見原因，巨細(xì)胞病毒會(huì)從感染后胎兒的尿液中排出，因此羊水中檢測病毒是準(zhǔn)確有效的診斷方法［22］。以往研究建議在妊娠21周后、母體感染6周后進(jìn)行羊水檢測，PCR是首選的檢測方法，目前最先進(jìn)的方法是實(shí)時(shí)定量 PCR［23］。

實(shí)驗(yàn)室檢查分為血清學(xué)檢測和病原體檢測兩類。血清學(xué)檢測包括IgM、IgG和IgG親和力檢測，可提示是原發(fā)感染還是繼發(fā)感染。IgM比IgG對(duì)于近期感染更有意義，但是IgM在部分患兒中能夠持續(xù)存在數(shù)月甚至數(shù)年，因此確定是原發(fā)感染還是繼發(fā)感染尚需參考IgG親合力的檢測結(jié)果。妊娠早期血清學(xué)檢測有一定作用，能夠用來確定免疫狀態(tài)，為血清學(xué)轉(zhuǎn)換提供證據(jù)。對(duì)于超聲異常、母親HIV陽性或有特殊臨床表現(xiàn)的孕婦可以進(jìn)行針對(duì)性的感染性疾病檢查，如梅毒、埃博拉病毒。

表1 感染因素導(dǎo)致的胎兒水腫的超聲異常特點(diǎn)Table1 Ultrasonic abnormalities of fetal hydrops due to infective factors

1.5 其他引起胎兒水腫的病因 2018版指南詳細(xì)介紹了目前越來越受到重視的代謝病導(dǎo)致的胎兒水腫。代謝病是特發(fā)性NIFH的原因之一，診斷或排除代謝病對(duì)于NIFH十分重要，因?yàn)檫@些單基因病有25%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［24］。溶酶體貯積癥是NIFH中最常見的一類代謝病，以往研究NIFH胎兒中的溶酶體貯積癥的檢出率差異較大，為1.5%～15.2%［25-26］，其中常見的疾病包括黏多糖?、餍?、戈謝病、小兒半乳糖血癥、2型戈謝病和嬰兒游離唾液酸貯積癥。戈謝病是由葡萄糖腦苷酯酶缺乏引起的隱性遺傳性疾病，是溶酶體貯積癥中常見的代謝?。?7］，根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為3型，其中由GBA1突變引起的致死型GD2型與胎兒水腫相關(guān)，常表現(xiàn)為胎兒水腫、關(guān)節(jié)彎曲、魚鱗病，多數(shù)胎死宮內(nèi)或出生后短期內(nèi)死亡。半乳糖唾液酸沉積病為一種罕見的溶酶體貯積?。?8］，研究顯示PPCA基因突變導(dǎo)致的半乳糖唾液酸沉積病在胎兒期可表現(xiàn)為胎兒胸、腹腔積液或水腫［29］。糖原貯積癥Ⅳ型是GBE1突變所致糖原分支酶活性缺陷引起的類似支鏈淀粉多聚糖蓄積的常染色體隱性遺傳?。?0］，發(fā)病年齡從胎兒到成年人不等，可引起妊娠中期胎兒水腫發(fā)展及運(yùn)動(dòng)功能障礙。GBE1突變所致的糖原貯積癥Ⅳ型與NIFH相關(guān)，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)功能障礙、關(guān)節(jié)彎曲、羊水過多，其他還有10余種其他先天代謝障礙可能會(huì)導(dǎo)致NIFH，如Niemann-Pick A型、Niemann-Pick C型、MPS Ⅰ型、MPS ⅣA型、黏脂?、蛐?、多重硫酸酯酶缺乏癥、Farber病、Wolman病、Ⅰ細(xì)胞病、轉(zhuǎn)氨酶缺乏癥、皮爾遜綜合征（線粒體疾病）和先天性糖基化疾?。?1］。對(duì)于有代謝病家族史及復(fù)發(fā)原因不明的胎兒水腫，可以在培養(yǎng)的羊水細(xì)胞上通過檢測特定的酶，或在羊水上清液中檢測特定代謝物來進(jìn)行診斷。特異性酶分析包括檢測羊水細(xì)胞的乙酰肉桂酰胺-6-硫酸酯酶、β-葡糖醛酸酶、β-乳糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-神經(jīng)氨酸苷酶、鞘磷脂酶，或特異性代謝產(chǎn)物上的溶酶體存儲(chǔ)障礙（總己糖胺酸酶、倍糖葡聚糖酶、α-甘露糖苷酶、殼三聚體酶）［25，32］。

另外，一些先天性胸腔內(nèi)結(jié)構(gòu)異常，如原發(fā)性乳糜胸、肺囊腺瘤、肺隔離癥、膈疝、縱隔腫瘤等影響胎兒靜脈血液回流的因素也會(huì)導(dǎo)致胎兒水腫，其他少見的原因還包括胎兒淋巴瘤、血管瘤、畸胎瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。

2 NIFH的診斷

關(guān)于NIFH的診斷，2018版指南提出了病因研究步驟：第一步為緊急，（1）胎兒影像：三級(jí)醫(yī)療中心的詳細(xì)產(chǎn)科形態(tài)學(xué)超聲和胎兒動(dòng)靜脈循環(huán)系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，包括多普勒（大腦中動(dòng)脈、靜脈、動(dòng)脈）、胎兒超聲心動(dòng)圖。（2）母血：全血計(jì)數(shù)、Kleihauer-Betke試驗(yàn)（母血中找胎兒紅細(xì)胞實(shí)驗(yàn)）、ABO血型和抗原狀態(tài)、間接Coombs試驗(yàn)（抗體篩查）、梅毒實(shí)驗(yàn)室檢查、準(zhǔn)確的滴定度（細(xì)小病毒、弓形蟲、巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹）、肝酶、尿酸、凝血功能（可疑鏡像綜合征）、抗SSA、SSB抗體（胎兒心動(dòng)過緩），取決于種族的檢測：血紅蛋白電泳、G6PD缺陷篩查。

第二步為介入/轉(zhuǎn)診/治療，（1）羊水：無需培養(yǎng)的羊水細(xì)胞熒光標(biāo)記的原位雜交技術(shù)（FISH）或熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（QF-PCR）檢測，隨后進(jìn)行核型及微陣列分析、巨細(xì)胞病毒PCR診斷、B19病毒/弓形蟲PCR檢測（選擇病例）、選擇性巨細(xì)胞病毒和細(xì)菌培養(yǎng)、告知實(shí)驗(yàn)室保留羊水細(xì)胞和上清液以備將來研究使用。如果懷疑α-地中海貧血，應(yīng)提取羊水DNA、胎肺成熟度檢測（取決于妊娠年齡）。（2）胎血取樣（母胎醫(yī)學(xué)專家）：全血計(jì)數(shù)、白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、直接Coombs試驗(yàn)、血型、染色體核型（標(biāo)準(zhǔn)）和基因微陣列分析，TORCH/病毒血清學(xué)檢查，蛋白/氨基酸/肝功能檢測（并非所有胎兒），血紅蛋白電泳（取決于種族）。（3）體腔引流（在羊膜腔穿刺同時(shí)可以完成）：引流液淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白/氨基酸、肌酐/電離圖（腹腔積液）、PCR檢測CMV和病毒以及細(xì)菌培養(yǎng)。

第三步為分娩后〔和新生兒科醫(yī)師一同咨詢（依據(jù)妊娠年齡）〕：所有水腫胎兒進(jìn)行胎盤檢查，如果新生兒存活要進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查、顱腦超聲、腹部超聲、心臟監(jiān)測、超聲心動(dòng)圖、全血計(jì)數(shù)、肝功能、肌酐、清蛋白、蛋白質(zhì)檢測、TORCH、病毒培養(yǎng)，依據(jù)分娩前檢查結(jié)果進(jìn)行特定的檢測；如果新生兒/胎兒死亡要進(jìn)行臨床影像學(xué)檢查、胎兒細(xì)胞培養(yǎng)（皮膚、其他）、冷凍胎兒組織和羊水上清液、儲(chǔ)存胎兒DNA、骨骼檢查、胎盤病理檢查、尸檢。

3 NIFH的治療及預(yù)后

水腫胎兒通常處于不穩(wěn)定狀態(tài)，即使很短時(shí)間的延誤也可能影響預(yù)后。因此，2018版指南特別強(qiáng)調(diào)了緊急轉(zhuǎn)診的重要性。胎兒水腫作為一種緊急情況，應(yīng)緊急轉(zhuǎn)診到三級(jí)醫(yī)療中心，由母胎醫(yī)學(xué)專家和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家進(jìn)行快速評(píng)估，尤其是在妊娠16～18周后。包括臍靜脈和大腦中動(dòng)脈多普勒研究在內(nèi)的超聲檢查均可以用于胎兒水腫的診斷及評(píng)估，如宮內(nèi)輸血、胎兒心臟復(fù)律或引流管放置，必要時(shí)盡快轉(zhuǎn)診，而無須等待全面的檢測結(jié)果。

胎兒水腫的治療方法取決于孕周、病因和嚴(yán)重程度。包括：（1）宮內(nèi)輸血治療，準(zhǔn)備O型Rh陰性、CMV-DNA陰性血進(jìn)行交叉配血后輸血。（2）胸腔積液、腹腔積液、胸腔囊性病變多次穿刺或分流，抽取胎兒胸、腹腔積液可作為胎兒水腫診斷和治療措施；進(jìn)行淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、生化、蛋白質(zhì)/清蛋白測定，組織學(xué)、病毒和細(xì)菌培養(yǎng)等檢測。需要注意的是水腫胎兒進(jìn)行內(nèi)腔穿刺術(shù)后，胎兒丟失率（胎兒丟失率包括穿刺后宮縮引起流產(chǎn)的胎兒以及穿刺后發(fā)生死胎的胎兒）較高，約為11.32%［33］。（3）與心臟科醫(yī)師密切合作，采用抗心律失常藥物靜脈給藥或母體治療胎兒心律失常。（4）對(duì)于嚴(yán)重和早期雙胎輸血綜合征（Ⅳ期）伴水腫胎兒進(jìn)行激光手術(shù)，在可能的情況下進(jìn)行開放性胎兒手術(shù)，或?qū)Π橛蠳IFH的主要結(jié)構(gòu)異常胎兒進(jìn)行激光或射頻消融治療。產(chǎn)前體腔減壓（胸腔積液、嚴(yán)重腹腔積液、嚴(yán)重羊水過多）可促進(jìn)新生兒管理，減少產(chǎn)婦并發(fā)癥。

2018版指南中NIFH的治療：（1）針對(duì)貧血的宮內(nèi)輸血，如母體先天性血紅蛋白疾病、胎母輸血、胎兒溶血（G6PD）、胎兒繼發(fā)于細(xì)小病毒感染的貧血；（2）多次穿刺或介入引流，如胸腔積液引流、腹腔積液引流、胸部囊性病變、先天性囊性腺瘤樣畸形、隔離肺、肺淋巴管擴(kuò)張癥；（3）抗心律失常藥物的靜脈給藥或母體治療，如胎兒心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯（抗SSA/SSB抗體陽性）；（4）胎兒手術(shù)、開放性胎兒外科手術(shù)或激光血管凝結(jié)/射頻消融，如先天性囊性腺瘤樣畸形、隔離肺、骶尾部畸胎瘤、雙胎輸血綜合征（Ⅳ期）；（5）其他，抗甲狀腺藥物（胎兒甲狀腺功能亢進(jìn)）。

除外染色體異常胎兒，NIFH胎兒的存活率為31%～48%，其中很大部分病因是致命的，對(duì)治療反應(yīng)很差，如果不進(jìn)行治療，預(yù)后通常很差，B19病毒感染導(dǎo)致的水腫偶有自發(fā)消退的情況［34］。

ISKAROS等［35］研究顯示，妊娠24周前診斷為水腫的新生兒生存率＜5%，妊娠24周后診斷水腫的新生兒生存率為20%。在一項(xiàng)關(guān)于23例NIFH的研究中，5例胎兒在除外了結(jié)構(gòu)及染色體異常后，在妊娠22～32周接受了宮內(nèi)治療（4例羊水分流，1例宮內(nèi)輸血），水腫均有明顯好轉(zhuǎn)，妊娠持續(xù)至少35周，5名新生兒全部順利出院［36］。

SCHREY等［37］對(duì)11例并發(fā)胎兒水腫的先天性肺囊腺瘤伴縱隔移位胎兒（大囊泡型）進(jìn)行了宮內(nèi)干預(yù)，放置了胎兒胸腔羊膜腔引流管，除有1例在放置引流管術(shù)后宮內(nèi)死亡外，其余10例均待至足月。說明對(duì)于結(jié)構(gòu)正常、核型正常的NIFH胎兒，宮內(nèi)干預(yù)有很好的療效。

最近兩項(xiàng)研究探討了分娩時(shí)水腫的新生兒預(yù)后。一項(xiàng)大型國家數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，先天性代謝病新生兒病死率最高（57.7%），先天性乳糜胸新生兒病死率最低（5.9%），分娩孕周小、5 min Apgar評(píng)分較低、在分娩后24 h內(nèi)需要生命支持（高氧需要和高頻通氣）是與死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素［38］。HUANG等［39］進(jìn)行一項(xiàng)包含28例NIFH的研究顯示，總體存活率為50%，淋巴管畸形嬰兒的存活率為83%，妊娠＜34周和血清清蛋白水平低是影響生存的兩個(gè)不良預(yù)后因素。這些結(jié)果表明，NIFH的預(yù)后由于病因的不同有顯著差異。為了更好地預(yù)測預(yù)后，有必要確定病因，提供產(chǎn)前治療，并在三級(jí)醫(yī)院分娩以改善分娩后結(jié)局。

4 小結(jié)

當(dāng)妊娠期間出現(xiàn)已知的胎兒水腫時(shí)，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測母親鏡像綜合征的發(fā)生。鏡像綜合征又稱Ballantyne's綜合征［5］，指由胎兒水腫引起的母親水腫，病因不清，病理生理改變同子癇前期，因孕婦預(yù)后較差，當(dāng)鏡像綜合征出現(xiàn)時(shí)應(yīng)考慮是否繼續(xù)妊娠。

2018版指南認(rèn)為，不同病因的NIFH預(yù)后存在顯著差異，產(chǎn)前遺傳學(xué)檢查和母胎醫(yī)學(xué)提供了潛在病因診斷的新方法。迅速轉(zhuǎn)診至母胎醫(yī)學(xué)中心對(duì)胎兒進(jìn)行評(píng)價(jià)和治療可以顯著改善妊娠結(jié)局。病因診斷可以更好地判斷預(yù)后，提供適宜治療，預(yù)測再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，做好再次妊娠的管理計(jì)劃。

2018版指南增加了許多新的內(nèi)容，如及時(shí)轉(zhuǎn)診可顯著改善部分NIFH胎兒的預(yù)后。微陣列比較基因組雜交技術(shù)及二代測序技術(shù)有助于病因的查明，以及對(duì)代謝病相關(guān)的NIFH進(jìn)行了詳細(xì)的匯總，提高了醫(yī)生對(duì)代謝病的認(rèn)識(shí)。新內(nèi)容對(duì)臨床有重要的指導(dǎo)意義。對(duì)于NIFH診治仍有許多方面需要醫(yī)生及科研人員的努力，產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)須增加NIFH的檢測項(xiàng)目，規(guī)范NIFH的診治流程，以提高病因診斷率，改善預(yù)后。對(duì)病因不明NIFH進(jìn)行二代測序及代謝病檢測，進(jìn)一步明確胎兒水腫所涉及的片段及基因。我國南方的原發(fā)性血紅蛋白病高發(fā)，如遺傳性地中海貧血。對(duì)于高發(fā)地區(qū)要加強(qiáng)宣傳，加強(qiáng)篩查，減少巴氏水腫胎兒綜合征的發(fā)生及重型遺傳性地中海貧血胎兒的出生。

作者貢獻(xiàn)：侯磊進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；王欣進(jìn)行研究設(shè)計(jì)、評(píng)估、指導(dǎo)及質(zhì)量控制。

本文無利益沖突。