抗GABAB-R抗體合并抗NMDA-R抗體陽(yáng)性自身免疫性腦炎1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

韓 爽， 曹艷婷， 許文花， 夏俊陽(yáng)， 張翠靈， 曹 杰， 宋曉南

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指一大類(lèi)由于免疫系統(tǒng)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)而導(dǎo)致的疾病，以急性或亞急性發(fā)作的癲癇、認(rèn)知障礙及精神癥狀為主要臨床特點(diǎn)?？笹ABAB-R抗體合并抗NMDA-R抗體陽(yáng)性的AE臨床上罕見(jiàn)，目前國(guó)內(nèi)僅有1例報(bào)道[1]，現(xiàn)將我科收治的1例抗GABAB-R抗體合并抗NMDA-R抗體陽(yáng)性AE患者的臨床特點(diǎn)、診治經(jīng)過(guò)報(bào)道如下并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 病例介紹

患者男性，68歲，農(nóng)民，因“發(fā)作性肢體、口角抽搐19 d，加重伴意識(shí)障礙5 d”于2017年9月6日入院?；颊哂谌朐呵?9 d無(wú)明顯誘因出現(xiàn)抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為口角及四肢抽動(dòng)，四肢強(qiáng)直，雙眼向右上方凝視，伴意識(shí)障礙，無(wú)舌咬傷、尿失禁，發(fā)作持續(xù)約10 min后自行緩解。入院前12 d及11 d上述癥狀各發(fā)作1次，發(fā)作形式、特點(diǎn)同前，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受“丙戊酸鈉、奧卡西平”等藥物治療(具體不詳)，患者病情未明顯好轉(zhuǎn)。入院前4 d癥狀加重，發(fā)作次數(shù)增加，約為4～5次/d，每次發(fā)作約持續(xù)1～2 min，發(fā)作形式同前，發(fā)作間期間斷有不認(rèn)識(shí)家人、手舞足蹈、胡言亂語(yǔ)。病程中無(wú)發(fā)熱、腹瀉，無(wú)頭暈、頭痛、惡心、嘔吐，自起病以來(lái)飲食可，睡眠增多，大小便失禁。既往史：間斷“咳嗽咳痰”病史10 y，未治療；吸煙30 y，每天約30支，未戒煙。入院查體：意識(shí)水平正常，意識(shí)內(nèi)容模糊，血壓：160/90 mmHg，心率：70次/min，呼吸：18次/min，體溫：36.7℃，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，直接、間接對(duì)光反射靈敏，眼球各個(gè)方向活動(dòng)自如，無(wú)眼震，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱(chēng)等深，伸舌居中，四肢肌力概測(cè)3級(jí)，四肢肌張力增高，雙側(cè)腱反射未引出，雙側(cè)病理征未引出，項(xiàng)強(qiáng)可疑陽(yáng)性，余查體不能合作。

輔助檢查：腰穿：腦脊液無(wú)色透明，壓力90 mmH2O，蛋白0.43 g/L(正常值0.15～0.45 g/L)，白細(xì)胞56×106/L(正常值0～8×106/L)。邊緣葉副腫瘤抗體檢測(cè)：腦脊液抗NMDA-R抗體陽(yáng)性(1∶32)，腦脊液抗GABAB-R抗體陽(yáng)性(1∶320)，血清抗NMDA-R抗體陰性，血清抗GABAB-R抗體陽(yáng)性(1∶100)。血清男性腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原：6.74 ng/ml(正常值<5.00 ng/ml)，糖鏈抗原125∶129.15U/ml(正常值<35.00 U/ml)，糖鏈抗原724/242/199、細(xì)胞角蛋白19片段、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、甲胎蛋白、鱗狀細(xì)胞癌抗原、總前列腺特異抗原在正常范圍內(nèi)。頭部MRI(見(jiàn)圖1)：雙側(cè)海馬異常信號(hào)。腦電圖：雙側(cè)枕區(qū)中-低波幅7～8 Hz混合節(jié)律，兩側(cè)各導(dǎo)聯(lián)混有50 μV 14～20 Hzβ波，混有稍多量10～40 μV θ波，呈現(xiàn)背景節(jié)律變慢。肺部多排CT平掃：支氣管炎；右肺中葉、雙肺下葉炎癥；雙側(cè)胸腔積液，以左側(cè)為著。

患者入院后明確診斷為自身免疫性腦炎(抗NMDA-R抗體、抗GABAB-R抗體陽(yáng)性)，給予激素沖擊及對(duì)癥支持治療(患者體重60 kg，靜脈滴注甲強(qiáng)龍1000 mg/d，共3 d，逐漸減量，500 mg/d、240 mg/d、120 mg/d、80 mg/d，各3 d，之后改為口服甲強(qiáng)龍60 mg，每周減4 mg，15 w之后停藥。抗癲癇：口服左乙拉西坦500 mg/d，2/d)，治療期間患者出現(xiàn)意識(shí)狀態(tài)加重，入院5 d出現(xiàn)淺昏迷、II型呼吸衰竭，給予氣管插管及機(jī)械輔助通氣治療。后意識(shí)狀態(tài)及呼吸情況逐漸好轉(zhuǎn)，住院11 d恢復(fù)自主呼吸，脫離呼吸機(jī)，住院15 d拔除氣管插管，住院16 d意識(shí)水平回復(fù)正常，住院17 d出院，出院時(shí)患者僅有近記憶減退，余無(wú)明顯神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征。出院后患者繼續(xù)口服甲強(qiáng)龍、左乙拉西坦片治療。隨訪期間患者無(wú)抽搐再發(fā)，近記憶力減退癥狀無(wú)明顯改善。出院3 m后復(fù)查肺CT發(fā)現(xiàn)肺癌，7 m后肺癌轉(zhuǎn)移，治療無(wú)效死亡。

2 討 論

多重抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性AE較少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)任海濤等[1]報(bào)道在531例自身免疫性腦炎相關(guān)抗體陽(yáng)性的患者中合并其他抗體陽(yáng)性者僅10例，其中1例為抗GABAB-R抗體合并抗NMDA-R抗體陽(yáng)性；國(guó)外Hoftberger[2]報(bào)道的20例診斷為抗GABAB-R抗體腦炎的患者中有7例合并其他抗體，有1例合并抗NMDA-R抗體。故抗GABAB-R抗體合并抗NMDA-R抗體陽(yáng)性的AE為罕見(jiàn)病例。

根據(jù)發(fā)病機(jī)制的不同，AE可分為副腫瘤性AE、非副腫瘤性AE。根據(jù)相關(guān)抗體的定位的不同，AE可分為抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體及抗細(xì)胞膜抗原抗體相關(guān)的AE。通常情況，細(xì)胞內(nèi)抗原相關(guān)自身免疫性抗體與惡性腫瘤相關(guān)，與之相反，細(xì)胞膜抗原相關(guān)自身免疫性抗體通常不反映腫瘤的存在，然而也有例外情況。因此對(duì)于所有疑似AE的患者，都應(yīng)該考慮進(jìn)行全面的惡性腫瘤篩查[3]。該患者腫瘤標(biāo)志物篩查顯示癌胚抗原、糖鏈抗原125均出現(xiàn)增高。癌胚抗原(CEA)是一種非特異性廣譜腫瘤標(biāo)志物，以往把CEA作為早期診斷結(jié)腸癌和直腸癌的特異性標(biāo)志物，經(jīng)大量的臨床實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)不僅胃腸道的惡性腫瘤CEA值可以升高，在乳腺癌、肺癌及其他惡性腫瘤的血清中也有升高。糖鏈抗原125是上皮性卵巢癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、肺癌等多種癌癥的腫瘤標(biāo)志物。該患者兩種抗細(xì)胞膜抗原的抗體均陽(yáng)性—抗γ-氨基丁酸受體(GABAB-R)抗體、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA-R)抗體。約60%抗GABAB-R抗體陽(yáng)性AE患者合并小細(xì)胞肺癌，且相對(duì)于其他AE相關(guān)抗體而言，抗GABAB-R腦炎更易合并副腫瘤相關(guān)抗體，如抗Hu抗體、抗Yo抗體等[4]；抗NMDA-R抗體相關(guān)的腫瘤為畸胎瘤，且女性抗NMDA-R腦炎患者合并畸胎瘤多見(jiàn)，而男性抗NMDA-R 腦炎患者很少合并腫瘤。該患者為老年男性，除外了卵巢畸胎瘤，頭部CT及MRI除外了顱內(nèi)畸胎瘤，胃畸胎瘤、骶尾部畸胎瘤發(fā)病率較低且患者無(wú)腹部包塊、尿便困難等相關(guān)癥狀，考慮可能性不大；行肺部CT平掃檢查未篩查到相關(guān)原發(fā)腫瘤病灶；由于患者經(jīng)濟(jì)條件限制，未進(jìn)一步行全身PET-CT腫瘤篩查。

抗GABAB-R腦炎常以癲癇為首發(fā)癥狀，可伴有精神行為異常、認(rèn)知功能障礙和意識(shí)障礙等，難治性癲癇為本病的主要特點(diǎn)[5]。其頭部MRI特征為雙側(cè)或單側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)，以T2、FLAIR相最常見(jiàn)，也可無(wú)異常表現(xiàn)[6]。腦電圖多見(jiàn)顳葉起源的癲癇病灶，伴有彌漫或散在分布的慢波?？筃MDA-R抗體腦炎臨床表現(xiàn)多樣，常見(jiàn)精神癥狀、癲癇發(fā)作、記憶受損、運(yùn)動(dòng)障礙、語(yǔ)言障礙、意識(shí)障礙、中樞性低通氣和自主神經(jīng)功能障礙[7，8]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，中樞性低通氣癥狀的出現(xiàn)率在抗NMDA-R腦炎患者與其他AE患者之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，精神行為異常、癲癇發(fā)作兩癥狀出現(xiàn)率在抗NMDA-R腦炎患者與其他AE患者之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[9]。抗NMDA-R抗體腦炎影像學(xué)累及范圍更廣，一般表現(xiàn)為T(mén)2及FLAIR序列海馬、大腦皮質(zhì)、小腦、基底節(jié)或腦干異常信號(hào)，也可無(wú)異常。腦電圖具有診斷價(jià)值的表現(xiàn)為“δ刷”[10]。本報(bào)道中的該患者癥狀上主要表現(xiàn)為癲癇、意識(shí)障礙、精神行為異常、記憶障礙，均為抗GABAB-R腦炎和抗NMDA-R抗體腦炎的常見(jiàn)癥狀。但該患者病程中意識(shí)障礙迅速進(jìn)展，伴隨出現(xiàn)中樞性低通氣、II型呼吸衰竭，比普通的抗細(xì)胞膜抗體AE癥狀更重，進(jìn)展更快?；颊呷朐汉箢^部MRI顯示雙側(cè)海馬T1低信號(hào)，T2、Flair、DWI高信號(hào)，符合典型AE的影像學(xué)特點(diǎn)。入院后視頻腦電圖檢測(cè)顯示背景彌漫性慢波，未出現(xiàn)特征性“δ刷”，未捕捉到臨床及腦電發(fā)作。

對(duì)于AE的治療，主要包括對(duì)原發(fā)腫瘤的治療、免疫調(diào)節(jié)治療及對(duì)癥支持治療。原發(fā)腫瘤的治療方法包括對(duì)腫瘤進(jìn)行手術(shù)、化療、放療等。目前免疫治療方案包括：一線療法：大劑量糖皮質(zhì)激素，靜脈注射丙種免疫球蛋白，血漿置換；二線療法：利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺；維持治療用藥包括：類(lèi)固醇，硫唑嘌呤，嗎替麥考酚酯。對(duì)癥支持治療：包括對(duì)呼吸衰竭患者給予呼吸支持，對(duì)有癲癇癥狀的患者進(jìn)行抗癲癇治療[11]，對(duì)有精神癥狀的患者給予改善癥狀藥物等。目前多認(rèn)為抗神經(jīng)元表面抗原抗體相關(guān)腦炎主要由體液免疫介導(dǎo)，故對(duì)免疫治療反應(yīng)性較好。該患者接受免疫調(diào)節(jié)及對(duì)癥治療后癲癇癥狀得到控制，出院時(shí)意識(shí)水平改變、精神行為異常、呼吸衰竭癥狀均消失，僅遺留有近記憶障礙，對(duì)治療反應(yīng)良好，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀未復(fù)發(fā)，但院外復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺部腫瘤，且未得到有效治療，最終因肺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡。

圖1 頭部MRI(發(fā)病后34 d)：雙側(cè)海馬可見(jiàn)大片長(zhǎng)T1信號(hào)(A)，長(zhǎng)T2信號(hào)(B)，T2flair呈高信號(hào)(C)，DWI示雙側(cè)海馬似信號(hào)稍高(D)，ADC呈稍高信號(hào)(E)

對(duì)于多重抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性自身免疫性腦炎，由于不同抗體疊加的出現(xiàn)，患者的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、對(duì)治療的反應(yīng)均可能出現(xiàn)變化，從而給疾病的診斷及治療增加了難度。多重抗神經(jīng)元抗體的出現(xiàn)可能提示AE患者病情更重，預(yù)后更差。多重抗神經(jīng)元抗體的臨床意義與機(jī)制有待進(jìn)一步探索。