短暫頭痛、神經(jīng)功能缺損伴腦脊液淋巴細(xì)胞增多綜合征的臨床隨訪研究

候 越， 陳 靜， 謝志穎， 王朝霞， 袁 云

短暫頭痛、神經(jīng)功能缺損伴腦脊液淋巴細(xì)胞增多綜合征(the syndrome of transient headache and neurological deficits with cerebrospinal fluid lymphocytosis，HaNDL)是一種以偏頭痛伴隨短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性癥狀和腦脊液淋巴細(xì)胞增加為主要特點(diǎn)的疾病，也稱為伴腦脊液細(xì)胞增多的偏頭痛綜合征或伴短暫神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及腦脊液淋巴細(xì)胞增多的假性偏頭痛。該病于1981年首次由Bartleson報道[1]，患者多在青年期發(fā)病[2]，少數(shù)在少年期發(fā)病[3]，沒有明顯的性別傾向[4，5]，主要表現(xiàn)為一次或多次發(fā)作的偏頭痛樣頭痛，伴隨偏癱、偏身感覺障礙和言語障礙等發(fā)作性中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，癥狀持續(xù)數(shù)小時到數(shù)天，一般在3 m內(nèi)緩解，少數(shù)患者有病毒感染的前驅(qū)癥狀[6～8]。輔助檢查除腦脊液可以發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞增多外，部分患者有顱內(nèi)壓力升高[9～11]、腦電圖異常[12～14]，個別病例伴血流灌注異常[15，16]或大腦中動脈收縮舒張的異常[17]。該病極易與偏癱型偏頭痛、無菌性腦膜炎、腦膜腦炎和缺血性腦卒中混淆，并在最初接診時進(jìn)行血管造影而誘發(fā)新的發(fā)作[18]或進(jìn)行了不必要的溶栓治療[2，19，20]。本文報道1例HaNDL的臨床、腦脊液及腦電圖改變特點(diǎn)。

1 病例資料

患者，男，27歲。14 d前無明顯誘因出現(xiàn)左下肢麻木感，逐漸上升至左上肢、左側(cè)面部，伴隨左側(cè)肢體力弱，手持物不穩(wěn)，行走需扶持，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，期間又出現(xiàn)言語表達(dá)障礙，說不出話，看不懂字，但能聽懂他人言語。語言障礙持續(xù)約5 min后好轉(zhuǎn)，肢體麻木及無力癥狀持續(xù)約2 h后好轉(zhuǎn)。好轉(zhuǎn)后約10 min出現(xiàn)右側(cè)顳部及眶周中度非搏動性脹痛，伴惡心，嘔吐3次，持續(xù)約8 h后緩解。12 d前出現(xiàn)單純的右側(cè)顳部及眶周持續(xù)性脹痛，持續(xù)約5 h緩解。7 d前又出現(xiàn)右上肢麻木，并迅速擴(kuò)展到右側(cè)面部及左上肢，持續(xù)約10 min后緩解，數(shù)分鐘后出現(xiàn)左側(cè)顳部及眶周劇烈脹痛，頭痛持續(xù)約10 h緩解。6 d前發(fā)作一次單純的左側(cè)顳部及眶周脹痛。3 d前又出現(xiàn)單純右側(cè)顳部及眶周脹痛，持續(xù)6 h緩解。既往沒有偏頭痛病史，家族中無類似發(fā)病者。為求進(jìn)一步診治收入我科。入院查體患者在癥狀發(fā)作間期，內(nèi)科查體和神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常發(fā)現(xiàn)。

入院后14 d凌晨又出現(xiàn)左下肢麻木并逐漸擴(kuò)展到左上肢及左面部，30 min后好轉(zhuǎn)，麻木好轉(zhuǎn)后出現(xiàn)右側(cè)顳部及眶周脹痛，伴惡心、嘔吐，5 h后緩解。當(dāng)天夜間出現(xiàn)左腳麻木，而后擴(kuò)展至左大腿、左上肢和右側(cè)肢體，約40 min后好轉(zhuǎn)。此后的3 h內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)言語表達(dá)障礙，每次持續(xù)數(shù)分鐘后好轉(zhuǎn)，間隔時間不定，共發(fā)作4次。發(fā)作時存在運(yùn)動性失語、失寫和左右失認(rèn)。無頭痛發(fā)作。次日復(fù)查頭部MRI及DWI未見異常。22 d時患者又出現(xiàn)左側(cè)顳部輕度頭痛，持續(xù)4 h后好轉(zhuǎn)。

輔助檢查：血Epstein-Barr病毒(EBV)、單純皰疹病毒1型(HSV-1)及巨細(xì)胞病毒(CMV)核酸檢測陰性。眼底示右側(cè)眼底視乳頭鼻側(cè)欠清晰，靜脈略顯迂曲。視神經(jīng)鞘超聲示球后3 mm視神經(jīng)鞘直徑(ONSD) 0.59 cm，明顯高于目前公認(rèn)的ONSD的最佳臨界值[21]。經(jīng)顱多普勒超聲栓子監(jiān)測陰性。發(fā)泡實(shí)驗(yàn)推注激活生理鹽水后在Valsalva動作下雙側(cè)電腦中動脈可見多個微栓子信號。經(jīng)食道超聲心動示卵圓孔未閉，大小0.5 cm×0.2 cm，左心房及左心耳未見血栓。頭部MRI及CTA未見異常。

對患者在多次發(fā)作和發(fā)作后進(jìn)行腦脊液和腦電圖檢查?；颊甙l(fā)作期的腦電圖存在不同改變規(guī)律。第2次、第4次及第7次頭痛發(fā)作時腦電圖示背景α波率變慢，伴隨雙側(cè)不對稱慢波活動，左側(cè)為主。第6次出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺陷時腦電圖檢查示背景α波率更慢，慢波更多和更廣泛，雙側(cè)不對稱，左額極、左額中部、前中后顳、蝶骨電極著(見圖1)。發(fā)作后數(shù)小時腦電圖好轉(zhuǎn)，但慢波活動仍較多，需數(shù)天至數(shù)周后恢復(fù)正常(見圖2)。

患者在發(fā)作期和間期進(jìn)行腦脊液檢查(見表1)，發(fā)作時腰穿檢查示壓力升高、伴隨蛋白和淋巴細(xì)胞增加。腦脊液流式細(xì)胞學(xué)檢查示CD3+細(xì)胞 90.6%，CD19+細(xì)胞3.3%，CD16+CD56+細(xì)胞 3.7%，CD4+細(xì)胞54.7%，CD8+細(xì)胞29.7%，CD4+/CD8+比值1.84。發(fā)作后5 d腰穿壓力升高，伴隨腦脊液蛋白和淋巴細(xì)胞增多。未找見細(xì)菌、真菌、抗酸桿菌及新生隱球菌，腦脊液單皰病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、弓形體抗體均為陰性。血和腦脊液神經(jīng)免疫學(xué)如寡克隆區(qū)帶、抗神經(jīng)元抗體(NMDAR、AMPA、VGKC、GABA抗體及Hu、Yo、Ri、CV2、PNMA2、Amphiphysin抗體)均為陰性。

給予患者阿昔洛韋抗病毒，口服甘油鹽水降顱壓治療，出院后1月半余隨訪時彩色眼底照相示視乳頭邊界清晰。隨訪半年余未再發(fā)作上述癥狀。

表1 腦脊液檢查

圖1 第6次發(fā)作時腦電圖，α波欠規(guī)則，雙側(cè)較多復(fù)形δ波及散在θ波，左側(cè)多于右側(cè)，左額極、額、前中后顳、蝶骨電極著

圖2 第5次發(fā)作后1 w時腦電圖，α波尚正常，左側(cè)顳區(qū)及額中線少量θ節(jié)律，額顳區(qū)稍多δ波，左側(cè)多于右側(cè)

2 討 論

本例患者表現(xiàn)為發(fā)作性的肢體麻木，偏癱或言語障礙，發(fā)作形式多樣，左右兩側(cè)均有發(fā)生。其后不久或單獨(dú)出現(xiàn)頭痛，雖伴有卵圓孔未閉，但結(jié)合腦脊液壓力升高，蛋白和淋巴細(xì)胞增多，腦電圖慢波增多及自限性病程，考慮診斷短暫頭痛、神經(jīng)功能缺損伴腦脊液淋巴細(xì)胞增多綜合征。該病是最易誤診為缺血性腦卒中的疾病之一，Guillan報道了9例最初診斷為腦卒中的HaNDL病例，其中5例進(jìn)行了溶栓治療[2]。當(dāng)患者表現(xiàn)出從一個腦功能區(qū)到另一個腦功能區(qū)的轉(zhuǎn)移癥狀，感覺異常范圍的逐漸擴(kuò)展及不典型頭痛時，需要警惕假性卒中的可能，因其不能從抗凝或溶栓治療中獲益[19]。

該患者的發(fā)病年齡在青年期，癥狀不具有刻板性，可出現(xiàn)雙側(cè)半球交替或同時累及現(xiàn)象[12]，發(fā)作頻率沒有規(guī)律可循，可以幾天發(fā)作1次，也可以1 d發(fā)作數(shù)次，癥狀持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)小時，缺乏規(guī)律性。其他報道也有類似的表現(xiàn)特點(diǎn)[5，22]。偏頭痛樣頭痛是該患者的另一個主要癥狀，單獨(dú)或伴隨中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，一般在中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性癥狀之后，其他文獻(xiàn)報道的HaNDL患者也具有類似規(guī)律[2，16]。個別患者還可出現(xiàn)視野缺損[5，23]，眼外肌癱瘓[10，11]，甚至意識障礙[10，14，23]。

本例患者腦電圖存在非癲癇性改變[6，19]，在發(fā)作期表現(xiàn)為背景波率變慢，左側(cè)為主。多數(shù)報道的HaNDL患者腦電圖異常也以增多的慢波常見，可與腦功能缺陷區(qū)相對應(yīng)[6，12，13，24]。另外也可出現(xiàn)額區(qū)間歇性節(jié)律性δ活動及三相波[6，13，19]。類似腦電圖的改變規(guī)律也出現(xiàn)在偏癱型偏頭痛患者中[25]。

該病最突出的輔助檢查異常是腦脊液淋巴細(xì)胞增多，一般在17～351個/mm3之間，伴隨蛋白升高(0.35～2.47 g/L)，糖和氯在正常范圍[2，4]。56%的患者可伴初壓升高[4]甚至導(dǎo)致癥狀性顱高壓[9，10]，因此視神經(jīng)鞘超聲和彩色眼底照相對于顱內(nèi)壓的監(jiān)測是必要的。淋巴細(xì)胞亞群分析其淋巴細(xì)胞增多以T淋巴細(xì)胞為主，少量B細(xì)胞及NK細(xì)胞，比例大致在正常范圍[26]。我們的觀察和其他報道均沒有發(fā)現(xiàn)寡克隆區(qū)帶或自身免疫性腦炎相關(guān)抗體的陽性[23]，多數(shù)患者沒有發(fā)現(xiàn)腦核磁共振的異常[19]。1/4的患者在發(fā)病前有病毒感染史[5]，但并未找到病毒感染的證據(jù)，僅個別病例報道其合并的人皰疹病毒感染可能和發(fā)病相關(guān)[6，8]。在部分患者中檢測到DNA修復(fù)蛋白抗體[27]或T型電壓門控鈣通道CACNA1H抗體[28]陽性，提示其可能和自身免疫相關(guān)。發(fā)作期存在不按動脈分布的腦血流減少[19]或血流灌注異常[2，16]可能和皮層擴(kuò)散抑制機(jī)制相關(guān)。該患者存在卵圓孔未閉，可能僅僅為伴隨現(xiàn)象，是否具有普遍意義還需要更多臨床資料的積累分析。

綜上，HaNDL的中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性體征多先于頭痛出現(xiàn)或頭痛單獨(dú)出現(xiàn)，早期診斷需警惕假性卒中可能，發(fā)作期的腦電圖異常改變可以延續(xù)到發(fā)作間期。