阿戈美拉汀與坦度螺酮治療抑郁焦慮共病的隨機(jī)對(duì)照研究

潘勇　楊波

[摘要] 目的 探討阿戈美拉汀與坦度螺酮治療抑郁焦慮共病的有效性與安全性。 方法 將134例抑郁共病焦慮障礙按隨機(jī)數(shù)字表法分為阿戈美拉汀組67例和坦度螺酮組67例。在基線、8周末均采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）和不良反應(yīng)癥狀量表（TESS）進(jìn)行療效和安全性評(píng)估。 結(jié)果 研究結(jié)束后兩組患者在治療有效率方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.049，P>0.05）。兩組HAMA、HAMD總分與其治療前比較均顯著下降（P<0.01），兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 阿戈美拉汀與坦度螺酮治療抑郁共病焦慮障礙療效相當(dāng)。

[關(guān)鍵詞] 阿戈美拉??；坦度螺酮；焦慮抑郁；共病

[中圖分類號(hào)] R749 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）23-0084-03

A randomized controlled study on agomelatine and tandosipirone in treating depression and anxiety comorbidity

PAN Yong YANG Bo

Beijing Haidian District Mental Health Prevention Hospital， Beijing 100194， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of agomelatine and tandosipirone in the treatment of depression and anxiety comorbidity. Methods A total of 134 cases of depression and comorbid anxiety disorder were divided into agomelatine group（n=67） and tandospirone group（n=67） by random number table method. Efficacy and safety assessment was performed by the Hamilton Anxiety Scale （HAMA）， the Hamilton Depression Scale （HAMD）， the Pittsburgh Sleep Quality Index （PSQI）， and the Tess Severe Response Scale （TESS） at baseline and the end of the 8th week. Results There was no significant difference in treatment efficiency between the two groups after the study（χ2=0.049， P>0.05）. The total scores of HAMA and HAMD in both groups were significantly lower than those before treatment（P<0.01）. There was no significant difference between the two groups（P>0.05）. Conclusion The effect of agomelatine and tandospirone in the treatment of depression comorbid with anxiety is comparable.

[Key words] Agomelatine； Tandospirone； Anxiety and depression； Comorbidity

焦慮障礙與抑郁障礙是臨床上常見(jiàn)的精神障礙，臨床表現(xiàn)各異，焦慮障礙以焦慮、緊張、擔(dān)心害怕等情緒體驗(yàn)為主要特征，抑郁障礙以悲觀、失落、興趣減退為主要特征。兩者也存在一些共同的非特異性特征，如失眠、認(rèn)知功能受損、共病高血壓等心身疾病。抑郁障礙與焦慮障礙患病率較高，流行病學(xué)調(diào)查研究顯示患病率分別為4.31%、5.52%[1，2]，焦慮障礙與抑郁障礙常以共病形式存在，研究顯示，兩者共病率高達(dá)50%以上[3]。近年來(lái)五羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NE）已漸成為治療驚恐障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙的一線藥物。目前臨床上廣泛使用的抗抑郁藥物主要為SSRI、SNRI、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥等。坦度螺酮為嘧啶哌嗪的氮雜螺酮衍生物，屬5-羥色胺1A（5-HT1A）受體的部分激動(dòng)劑，對(duì)5-HT1A受體有高親和力，可激動(dòng)海馬錐體細(xì)胞突觸后5-HT1A受體和中縫核突觸前5-HT1A受體，從而產(chǎn)生抗焦慮效應(yīng)。與苯二氮卓類藥相比，坦度螺酮作用的靶點(diǎn)相對(duì)集中，抗焦慮作用的選擇性更高，因而免除了苯二氮卓類藥的肌松、鎮(zhèn)靜、催眠作用和對(duì)認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能的損害。此外，坦度螺酮亦可較強(qiáng)地抑制多巴胺興奮神經(jīng)的作用。長(zhǎng)期使用時(shí)，可使5-HT1A受體下調(diào)，這可能與其抗抑郁作用有關(guān)。阿戈美拉汀主要成分為褪黑素受體激動(dòng)劑，在抗抑郁方面表現(xiàn)出了與經(jīng)典抗抑郁藥物相當(dāng)?shù)寞熜?，同時(shí)也具有抗焦慮、調(diào)整睡眠節(jié)律及調(diào)節(jié)生物鐘作用。本研究進(jìn)一步探討阿戈美拉汀和坦度螺酮治療抑郁共病焦慮障礙患者的療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以2016年9月～2017年9月在北京市海淀區(qū)精神衛(wèi)生防治院門診或病房就診的焦慮抑郁障礙共病患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)[4]：①同時(shí)符合DSM-IV抑郁障礙和焦慮障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡20～65歲，性別不限；③初中及以上文化程度，理解書(shū)面語(yǔ)言；④患者或家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：既往及現(xiàn)在診斷為伴發(fā)精神發(fā)育遲滯患者（伴發(fā)精神障礙）；自殺觀念、自殺企圖嚴(yán)重，需要緊急醫(yī)療處理患者；伴有嚴(yán)重軀體疾病患者；人格障礙患者。共入組患者134例，使用Excel隨機(jī)數(shù)字表法生成隨機(jī)數(shù)字，分為研究組（阿戈美拉汀組）67例，對(duì)照組（坦度螺酮組）67例。研究組平均年齡（33.5±8.7）歲，其中男34例，女33例，受教育年限（9.7±3.6）年。對(duì)照組平均年齡（33.6±9.1）歲，其中男36例，女31例，受教育年限（9.6±3.2）年。兩組在年齡、性別、受教育年限方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

本實(shí)驗(yàn)研究方法為雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，分別給予阿戈美拉?。ǚ▏?guó)施維雅藥廠，規(guī)格：25 mg×14片/盒，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120303，25～50 mg/d，每日1次給藥）或坦度螺酮藥物治療（四川科瑞德制藥有限公司，規(guī)格：5 mg×24片/盒，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052328，30 mg/d，1日3次給藥），研究干預(yù)觀察周期為8周。干預(yù)期間若患者出現(xiàn)嚴(yán)重失眠或其他不良反應(yīng)，可小劑量服用短效的催眠藥物或拮抗藥物，不得使用其他抗抑郁或抗焦慮藥物。如果患者不得不換藥，則視為退出研究。量表評(píng)估前經(jīng)過(guò)一致性培訓(xùn)，一致性系數(shù)Kappa=0.86。

1.3 療效與安全性評(píng)估

在基線期及8周末采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）[6]、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）[7]、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）[8]和不良反應(yīng)量表（TESS）[9]對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。并根據(jù)HAMA、HAMD評(píng)定得分總減分率評(píng)定療效。減分率=（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分。HAMA、HAMD得分減分率超過(guò)30%為治療有效，減分率≥75%、50%～74%、30%～49%、<30%分別為痊愈、顯著好轉(zhuǎn)、好轉(zhuǎn)、無(wú)效，治療總有效率=（痊愈+顯著好轉(zhuǎn)+好轉(zhuǎn)人數(shù)）/分組人數(shù)×100%。并在基線、8周末進(jìn)行心電圖、肝腎功能檢查，如果患者檢查指標(biāo)異常則立即終止研究并采取對(duì)應(yīng)處理措施。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)組內(nèi)計(jì)量資料比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，療效分布的計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

兩組患者全部完成了8周干預(yù)研究，其中阿戈美拉汀組有效54例（80.6%），坦度螺酮組有效55例（82.1%），兩組具體療效分布比較見(jiàn)表1，以有效無(wú)效、研究組別為行和列進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，結(jié)果顯示兩組療效分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.049，P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2兩組HAMA、HAMD治療前后及組間評(píng)分比較

組內(nèi)比較結(jié)果顯示，阿戈美拉汀組與坦度螺酮組治療后第8周末HAMA、HAMD評(píng)分與各自治療前得分比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。組間比較結(jié)果顯示，兩組治療前及治療后第8周末HAMA、HAMD評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組安全性比較

在為期8周的治療中，阿戈美拉汀組與坦度螺酮組患者在治療研究期間所檢查的心電圖與肝功能結(jié)果均未出現(xiàn)明顯異常。兩組TESS評(píng)分比較顯示，在治療后第8周末，兩組TESS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.54±0.56 vs 2.80±0.64，t=1.404，P>0.05），PSQI得分顯示，阿戈美拉汀組改善患者的睡眠效果優(yōu)于坦度螺酮組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（6.88±1.65 vs 9.53±1.37，t=3.809，P<0.05）。

3 討論

焦慮障礙、抑郁障礙均屬于較常見(jiàn)的精神障礙之一，其高共病性特征導(dǎo)致與單純焦慮障礙、抑郁障礙相比疾病負(fù)擔(dān)重，個(gè)體預(yù)后效果很大程度上與其疾病嚴(yán)重程度、疾病延治期和臨床類型有關(guān)。病程較短、癥狀較輕、病前社會(huì)適應(yīng)功能良好、無(wú)負(fù)面心理刺激因素、人格無(wú)缺陷、積極求治并遵醫(yī)囑規(guī)律服藥均可作為預(yù)后的參考因素。目前使用最多的抗焦慮藥物、抗抑郁藥物有苯二氮■類和5-HT1A受體部分激動(dòng)劑、SSRI、SNRI類，而有抗焦慮作用的藥物包括化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的抗抑郁藥物等。由于抗抑郁藥物具有抗抑郁和抗焦慮的雙重作用，因此被廣泛用于焦慮共病抑郁障礙治療中。

阿戈美拉汀是一種可以調(diào)整生物節(jié)律紊亂的新型抗抑郁藥，同時(shí)具有褪黑激素的激動(dòng)劑和5-羥色胺2C受體拮抗作用，國(guó)內(nèi)外研究均顯示有明確的抗抑郁效果，Meta分析結(jié)果顯示阿戈美拉汀抗抑郁效果優(yōu)于安慰劑，與SSRI/SNRI療效相當(dāng)[10]，另一方面最新研究顯示阿戈美拉汀在抗焦慮作用上效果顯著[11]，坦度螺酮是臨床上用于治療焦慮障礙效果顯著的藥物。

本研究采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)探討阿戈美拉汀與坦度螺酮治療抑郁障礙共病焦慮障礙的有效性和安全性。結(jié)果顯示，在觀察研究結(jié)束后，阿戈美拉汀與坦度螺酮的HAMA、HAMD總分較入組基線下降顯著，兩組間HAMA、HAMD得分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說(shuō)明兩種藥物在抑郁共病焦慮障礙患者中起效均較為迅速，均可顯著改善患者的焦慮抑郁癥狀。在治療有效率方面，阿戈美拉汀療效與坦度螺酮無(wú)顯著性差異，阿戈美拉汀的有效率為80.00%，可以認(rèn)為阿戈美拉汀與坦度螺酮均可改善患者的焦慮抑郁情緒。

在本研究中，阿戈美拉汀與坦度螺酮均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)異常。阿戈美拉汀不良反應(yīng)情況與坦度螺酮比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究中不良反應(yīng)發(fā)生均輕微，對(duì)癥處理后很快消失，未對(duì)研究造成嚴(yán)重不良影響，可以認(rèn)為，阿戈美拉汀與坦度螺酮治療抑郁共病焦慮障礙是安全的，兩組常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要為：血壓升高、惡心、頭痛、食欲不振、便秘、口干、心慌、頭暈，與國(guó)外學(xué)者Wernicke JF等[12]研究相一致。并且不良反應(yīng)程度較輕，說(shuō)明其安全性及依從性均較好。

本研究中阿戈美拉汀組在改善患者失眠中表現(xiàn)出強(qiáng)勁的療效，這與阿戈美拉汀的藥物作用機(jī)制有關(guān)，有研究顯示[13，14]，阿戈美拉汀在單純焦慮障礙、抑郁障礙中對(duì)失眠改善確切，在共病患者中同樣表現(xiàn)出同樣的效果。Stein DJ等[15]的研究也持同樣觀點(diǎn)，與其他抗抑郁劑相比，阿戈美拉汀在抑郁癥患者中抗焦慮作用更勝一籌，阿戈美拉汀對(duì)焦慮共病抑郁患者而言是一種不錯(cuò)的新的治療選擇。

本研究也存在一些不足，首先，本研究納入樣本量較小，這可能會(huì)造成取樣偏差；其次，本研究研究周期較短，僅觀察8周，今后應(yīng)對(duì)藥物的長(zhǎng)期鞏固療效、安全性、社會(huì)功能、疾病負(fù)擔(dān)等做更為深入的評(píng)估；本研究中尚存在部分患者的焦慮抑郁癥狀未得到改善，這部分群體該如何選擇適合的治療方案也需要進(jìn)一步考慮。

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（收稿日期：2018-03-28）