基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)挖掘吳銀根治療特發(fā)性肺 纖維化的用藥規(guī)律?

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(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032；2.上海市肺科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，上海 200433)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種原因不明、起病隱匿、局限于肺的進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺炎，屬于中醫(yī)學(xué)“肺痹”“肺痿”范疇，好發(fā)于老年人[1]，其中位生存期為2～5年[2]，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，目前尚無(wú)有效的臨床治療藥物。全國(guó)名中醫(yī)吳銀根教授從事中醫(yī)臨床工作50余年，尤其善于肺系疾病的辨證治療，對(duì)肺系疾病的臨床用藥有著獨(dú)特的見(jiàn)解和思路。本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，對(duì)吳銀根教授門診的IPF患者處方進(jìn)行錄入、整理、分析，并總結(jié)其用藥規(guī)律，以期為臨床治療提供新的思路和參考。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源

收集整理2015年9月至2017年6月在上海市肺科門診由吳銀根治療IPF患者的中藥處方。

1.2 處方篩選

參照2011年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)、歐洲呼吸學(xué)會(huì)、日本呼吸學(xué)會(huì)和拉丁美洲胸科學(xué)會(huì)指南提出的IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，選擇確診為IPF患者的治療處方。同時(shí)剔除合并心血管、肝腎功能及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者，以及數(shù)據(jù)記錄不完整的處方。

1.3 分析軟件

由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.1)軟件進(jìn)行分析。

1.4 處方的錄入與核對(duì)

將篩選后的藥物錄入“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”(V2.1)。為保證錄入的完整性和準(zhǔn)確性，由雙人負(fù)責(zé)錄入數(shù)據(jù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

在“西醫(yī)疾病”項(xiàng)中輸入“特發(fā)性肺纖維化”，提取治療IPF的全部處方。利用“頻次統(tǒng)計(jì)”分析，將方劑中每味藥物按照出現(xiàn)頻次從高到低進(jìn)行排序，并將結(jié)果導(dǎo)入Excel文件中。選擇合適的“支持度”和“置信度”進(jìn)行組方規(guī)律分析，設(shè)置“相關(guān)度”和“懲罰度”發(fā)現(xiàn)新組方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì)

表1顯示，納入120首處方共涉及中藥141味，其中頻次在10次以上的有27味，包括補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、清熱解毒藥、化痰止咳平喘藥、消食藥等5大類，使用頻次在前7位的藥物分別是地黃、法半夏、三棱、女貞子、黃芪、黨參、黃精。

表1 治療IPF方劑中出現(xiàn)頻次10次以上的藥物(頻數(shù)≥10次)

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析

表2圖1顯示，除去上述基本方及甘草后，設(shè)定支持度為10，置信度為0.9，選擇“用藥模式”得到104個(gè)藥物組合共含有16味中藥，這16味藥物組合可以看作是吳銀根治療特發(fā)性肺纖維化的核心組合。按照藥物組合出現(xiàn)頻次由多到少進(jìn)行排序，出現(xiàn)頻次20次以上且前3位的分別是“金蕎麥、胡頹子葉”“紫花地丁、蒲公英”“金蕎麥、黃荊子”，并繪制關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖。

圖1顯示，將最可能關(guān)聯(lián)的藥物顯示在一起，結(jié)合臨床實(shí)際實(shí)踐最有意義的有4組：金蕎麥、胡頹子葉、紫菀、黃荊子，淫羊藿、補(bǔ)骨脂、山藥、山茱萸，蒲公英、紫花地丁，酸棗仁、五味子，神曲、雞內(nèi)金。

2.3 新方分析

表3顯示，基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類[3]分析，結(jié)合處方的數(shù)量、不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀和經(jīng)驗(yàn)判斷，選擇相關(guān)度為3、懲罰度為10進(jìn)行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物之間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.020以上的前20個(gè)藥對(duì)列表。

表2 治療特發(fā)性肺纖維化方劑中頻次>20次的組合

圖1 支持度10、置信度0.9的網(wǎng)絡(luò)展示

NO 藥對(duì)關(guān)聯(lián)系數(shù)NO 藥對(duì)關(guān)聯(lián)系數(shù)1金蕎麥—熟地黃0.03051911金蕎麥—木香0.024262胡頹子葉—熟地黃0.02978712金蕎麥—香附0.024263金蕎麥—黃芩0.02876513胡頹子葉—木香0.023684黃芩—補(bǔ)骨脂0.02864314胡頹子葉—香附0.023685胡頹子葉—黃芩0.02731115胡頹子葉—白花蛇舌草0.023686黃芩—紫菀0.02727216金蕎麥—枇杷葉0.0233367山茱萸—浮小麥0.02562517蒲公英—金銀花0.023118山茱萸—麻黃根0.02562518胡頹子葉—枇杷葉0.0224329淫羊藿—杜仲0.02535419黃芩—黃荊子0.02160310蒲公英—鉤藤0.0242620蒲公英—金蕎麥0.020205

表4、5顯示，在此基礎(chǔ)上將相關(guān)度設(shè)置為4，懲罰度設(shè)置為3，應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的層次聚類分析，演化出6組3味核心藥物組合。設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為4，可得到6個(gè)新處方。

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的新處方

3 討論

本研究借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類算法分析，提煉出吳根銀治療特發(fā)性肺纖維化的處方，研究結(jié)果較全面地總結(jié)了其治療特發(fā)性肺纖維化的經(jīng)驗(yàn)。

吳根銀歸納本病的病位在肺絡(luò)，基本病機(jī)為肺絡(luò)痹阻[4]，本病之“本”應(yīng)視為肺腎氣虛。7味基本方中，三棱為活血化瘀藥，吳根銀認(rèn)為對(duì)于肺絡(luò)阻痹之瘀血，非三棱、莪術(shù)等破血之品不為功。法半夏能燥濕化痰，消痞散結(jié)；地黃，《本經(jīng)逢原》：“干地黃，內(nèi)專涼血滋陰，外潤(rùn)皮膚榮澤，病人虛而有熱者宜加用之”；女貞子具有滋補(bǔ)肝腎、烏須明目的作用；黃芪具有“補(bǔ)正氣之虛”“內(nèi)資經(jīng)脈，外資肌肉”的作用[4]；黨參能補(bǔ)中益氣、健脾益肺；黃精的功效主要是補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾潤(rùn)肺益腎，這7味藥是吳根銀治療肺纖維化的基本方，共奏活血化瘀、補(bǔ)腎健脾的作用。

表1顯示，平、甘、苦性藥所占比重最多，對(duì)于肺絡(luò)阻痹之肺纖維化，吳銀根認(rèn)為“通補(bǔ)為宜，守補(bǔ)則謬”“治當(dāng)通補(bǔ)絡(luò)脈”[5]。絡(luò)虛屬陰血者，“絡(luò)虛則熱”，治以“宣通經(jīng)絡(luò)，佐清營(yíng)熱”“甘緩理虛”，藥用當(dāng)歸、麥冬、地黃、知母、山茱萸、女貞子等。陽(yáng)氣虛者當(dāng)以甘溫益氣，必“辛甘溫補(bǔ)，佐以流行經(jīng)絡(luò)”，藥用黨參、黃芪、白術(shù)、黃精、山藥、淫羊藿、補(bǔ)骨脂等。

除去基本方，從治療IPF核心組方及其演化的新處方中，化痰止咳平喘藥和補(bǔ)益藥占有重要地位。因?yàn)镮PF患者初起癥狀為咳嗽、咳痰，根據(jù)“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的原則，給予化痰止咳方(胡頹子葉、金蕎麥、黃荊子、紫菀、款冬花、法半夏、天南星)加減?；抵箍确绞菂歉y治療咳嗽病的經(jīng)驗(yàn)方，這與圖1的藥物組合胡頹子葉-金蕎麥-黃荊子-紫菀相符。胡頹子葉斂肺平喘，金蕎麥清熱解毒、排膿祛瘀，黃荊子止咳平喘、消痰止咳，紫菀辛苦溫潤(rùn)，溫寒痰、潤(rùn)肺燥、補(bǔ)肺氣，四藥合用共奏化痰止咳之效[6]。核心組方中桔梗-川貝母為張仲景桔梗白散的組成，專治頑痰、濕痰。臨證中，痰熱犯肺者給予蒲公英、紫花地丁、魚腥草、白花蛇舌草等；肺脾氣虛者加玉屏風(fēng)散、山藥、黃精等；痰濁上逆者加旋覆花、金沸草、佛耳草等；久病入絡(luò)者加全蝎、蜈蚣、土鱉蟲等蟲類藥。在補(bǔ)益藥中，吳根銀尤以補(bǔ)腎為要，《難經(jīng)·四難》云：“呼出心與肝，吸入腎與肝?！薄督?jīng)》謂少陰 “其本在腎，其末在肺”。腎氣是陰陽(yáng)互動(dòng)平衡的產(chǎn)物，腎氣不足則陰陽(yáng)失衡影響及肺，易發(fā)為本病。因此在化痰止咳的同時(shí)，還應(yīng)注重補(bǔ)腎氣，以資先天之本。對(duì)于補(bǔ)腎之品，吳根銀根據(jù)《景岳全書·本草正》，總結(jié)了助腎陽(yáng)以補(bǔ)真陰的藥物有肉蓯蓉、巴戟天、仙茅、菟絲子、骨碎補(bǔ)、杜仲、鹿茸等，助腎陰填精髓的有黃精、地黃、何首烏、枸杞子、金櫻子、女貞子等。而圖1顯示，淫羊藿、補(bǔ)骨脂、山藥、山茱萸是其常用的補(bǔ)腎健脾之品，能夠平補(bǔ)腎陰腎陽(yáng)。

表4顯示，丹參-天南星-三七組合體現(xiàn)了活血化瘀藥物在IPF治療中的運(yùn)用。吳根銀認(rèn)為IPF基本病機(jī)為肺絡(luò)痹阻，因此疏通肺絡(luò)貫穿于IPF的整個(gè)治療過(guò)程中。而在祛邪的同時(shí)，唯恐傷及脾胃，因此用神曲、雞內(nèi)金、山楂等健脾消食之品顧護(hù)胃氣，以達(dá)培土生金之效。

臨床上IPF患者存在不少兼病和并病，這在治療本病的同時(shí)也應(yīng)兼顧。如患者因長(zhǎng)期肺功能異常影響及心，出現(xiàn)雙下肢水腫等一系列心功能低下的表現(xiàn)，可給予車前子、茯苓、澤瀉等藥物健脾滲濕；因外感而出現(xiàn)全身酸痛者加用川烏、伸筋草、薟草、虎杖等祛風(fēng)濕止痹痛；胃脘不舒者加香附、木香、砂仁等行氣醒脾；煩躁失眠者加酸棗仁、五味子、龍骨、牡蠣等養(yǎng)心安神。

綜上所述，通過(guò)“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”較準(zhǔn)確地挖掘吳銀根治療特發(fā)性肺纖維化的臨床方劑用藥規(guī)律，得出藥物的使用規(guī)律與其IPF活血化瘀、通補(bǔ)肺絡(luò)的治療原則一致，并得到了6個(gè)藥物核心組合，形成6張新處方，為臨床治療特發(fā)性肺纖維化用藥進(jìn)行了有益的探索，值得進(jìn)一步推廣。