術后血小板計數對肝細胞癌患者術后肝功能評估的價值研究

陳峰，蔡瑩，何前進

黃岡市中心醫(yī)院肝膽外科，湖北 黃岡438000

肝細胞癌是常見的惡性腫瘤，手術是早期肝細胞癌患者的常規(guī)治療方法。近年，手術方式及術后管理模式有所改善，但仍有超過20%的肝細胞癌術后患者發(fā)生肝功能衰竭[1]，嚴重威脅患者生命。術后肝功能衰竭主要為肝臟儲備不足及肝臟再生障礙所致。研究發(fā)現，血小板（platelet，PLT）除有凝血和止血的作用外，還可以分泌生長因子，促進肝細胞再生[2]。López等[3]發(fā)現，PLT水平高可降低90%肝葉切除術后大鼠發(fā)生肝功能衰竭的風險，從而提高了術后存活率。王科等[4]的研究發(fā)現，肝細胞癌術后低PLT計數與肝功能恢復延遲相關。既往研究提示，PLT可能在肝的病理生理過程發(fā)揮作用，兩者存在相關性，然而，術后早期PLT計數預測肝功能恢復及肝功能衰竭發(fā)生的作用，未得到廣泛的認同，相關報道較少。因此，研究肝細胞癌術后PLT計數與肝功能的關系，對評估患者預后有深遠的影響。本研究分析了54例肝細胞癌術后患者的臨床資料，探討術后早期PLT計數與肝功能的關系，以期為臨床評估預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年6月至2016年12月于黃岡市中心醫(yī)院診治的肝細胞癌術后患者的臨床資料。納入標準：①術后病理檢查證實為肝細胞癌；②影像學檢查證實無遠處轉移；③臨床資料完整。排除標準：①合并其他部位原發(fā)性腫瘤；②患者于術前和（或）術中用了對PLT有影響的藥物。根據納入排除標準，共納入54例患者。根據術后PLT計數不同將54例肝細胞癌患者分為低PLT組（PLT＜100×109/L）18例和正常PLT組（100×109/L≤PLT≤300×109/L）36例。低PLT組18例患者中，男11例，女7例；年齡為42～74歲。正常PLT組36例患者中，男24例，女12例；年齡為39～78歲。兩組患者的性別、年齡、術前PLT計數、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平、總膽紅素（total bilirubin，TBil）水平、直接膽紅素（direct bilirubin，DBil）水平、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、肝臟切除比例、手術時間、術中失血量、入肝血流阻斷時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的基本臨床特征（±s）

表1 兩組患者的基本臨床特征（±s）

臨床特征年齡（歲）術前P L T計數（1 0 9/L）術前肝功能A L T（U/L）A S T（U/L）T B i l（μ m o l/L）D B i l（μ m o l/L）術前IN R肝臟切除比例（%）手術時間（m i n）術中失血量（m l）入肝血流阻斷時間（m i n）低P L T組（n=1 8）5 8.2 3±6.3 6 1 2 1.3 5±5 1.3 6正常P L T組（n=3 6）5 6.4 1±7.2 7 1 5 0.3 9±5 8.5 4 3 0.1 3±4.5 2 2 1.4 2±3.7 1 1 3.5 1±3.5 2 4.6 3±2.2 1 2.1 7±0.4 2 4 3.3 2±5.4 5 2 7 2.7 2±9 7.6 5 4 9 0.6 1±4 4 9.7 7 3 2.8 2±2 2.7 5 2 8.7 5±3.8 2 2 0.2 8±4.2 3 1 4.1 3±2.8 1 4.7 5±2.8 7 2.2 5±0.3 9 4 2.2 3±4.7 6 2 6 9.2 4±9 9.7 1 4 9 3.1 4±4 4 5.8 2 3 0.2 6±1 7.5 8

1.2 術后治療

術后醫(yī)囑給予患者保肝抗炎及營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。術后54例患者均復查血生化，對于血清白蛋白（albumin，Alb）＜30/L的患者，通過靜脈輸注人血白蛋白10 g治療。術后發(fā)生不良反應的患者予以對癥治療。54例患者經積極保守、對癥治療后均好轉出院，未出現需要二次手術和死亡的情況。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者術后1周內（術后第1、3、5、7天）肝功能（ALT、AST、TBil、DBil）的恢復情況和術后住院期間肝功能衰竭的發(fā)生情況。

肝功能衰竭情況的評估參照國際肝臟外科協會定義標準[5]：術后肝臟合成、排泄及解毒功能受損，表現為術后5天及以后，出現INR增加（或需要依靠輸注凝血因子維持正常值）和高膽紅素血癥（高于正常值上限），根據嚴重程度分為A、B、C級。A級：出現臨床檢驗結果的改變，但不需要改變常規(guī)的治療方案；B級：需要改變常規(guī)的治療方案，但不需要采用侵入性治療方法；C級：需要改變常規(guī)的治療方案，且需要采用侵入性治療方法。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析數據，計數資料以例數和率（%）表示，采-用Fisher確切概率法；計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；重復測量資料比較采用方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肝功能恢復情況

低PLT組患者和正常PLT組患者術后第1、3、5、7天的ALT、AST、TBil、DBil水平組內比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。低PLT組患者和正常PLT組患者術后第1、3、5、7天的ALT、AST、TBil、DBil水平組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（F=5.640、4.360、5.020、4.040，P＜0.05）。交互作用的分析顯示，ALT、AST、TBil、DBil水平在組間與時間均有交 互 作 用（F=16.850、5.300、28.270、5.380，P＜0.05）。（圖1）

2.2 肝功能衰竭的發(fā)生情況

兩組患者術后肝功能衰竭均為A級。低PLT組患者的A級肝功能衰竭的發(fā)生率為27.8%（5/18），高于正常PLT組的5.6%（2/36），采用Fisher確切概率法比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.034）。

3 討論

肝功能衰竭是肝細胞癌患者術后嚴重的不良反應，其病死率為1.6%～2.8%[6]。有研究探索了肝功能衰竭的術前預測因素，如肝功能Child-Pugh分級、有無合并血管瘤栓、術前是否經導管動脈栓塞[7]。雖然術前評估可有效降低肝功能衰竭的發(fā)生率，但手術操作可影響肝功能，考慮患者術后實際情況，僅靠術前指標的評估已無法滿足臨床需求，因此結合術后相關指標進行評估，可做出更完善的預測。

圖1 低PLT組（ n=18）和正常PLT組（ n=36）患者手術前后的肝功能指標水平

肝功能衰竭的發(fā)生常與肝臟再生及代償能力障礙有關。PLT有止血和誘導血栓形成中的作用。研究顯示，PLT除可形成生理或病理性血栓外，還具有肝功能調節(jié)、肝損害反應等功能[8-9]。研究發(fā)現，PLT在動物部分肝切除術后的肝再生過程中是至關重要的[10]。本研究比較兩組患者肝功能衰竭的發(fā)生情況，發(fā)現低PLT組患者的肝功能衰竭發(fā)生率高于正常PLT組。Lesurtel等[11]對以往研究進行歸納分析后也發(fā)現，在用抑制PLT功能的藥物處理后的小鼠和由化學藥物或PLT抗體誘導的PLT減少的小鼠，部分肝切除術后，肝再生顯著延遲。此外，有研究表明，通過計算機斷層掃描的移植物體積測量評估，更好的肝再生與活體供體移植受體中的PLT輸注有關[12]。觀察慢性肝病的發(fā)展，發(fā)生肝功能衰竭時，PLT計數急劇減少[13]。由此可見，PLT與肝功能衰竭相關，高PLT計數可能會促進肝再生，從而降低肝功能衰竭的發(fā)生風險。

血清肝功能指標可以在一定程度上反映術后肝功能狀態(tài)，通過觀察術后患者肝功能的恢復情況可以間接地得出肝再生的情況。本研究顯示，術后第1、3、5、7天低PLT組ALT、AST、TBil、DBil水平均高于正常PLT組，這與以往研究結果相似[14]。肝再生需要實質性和非實質性肝細胞和細胞因子等因素的參與，而PLT可分泌生長因子，促進肝再生[15]。研究顯示，肝再生在具有嚴重PLT減少癥的小鼠體內受到明顯抑制，而PLT增多癥與肝再生加速有關[16]。進一步研究發(fā)現，PLT分泌的5-羥色胺和生長因子等可促進肝再生，另外通過RNA轉運機制介導PLT，可誘導干細胞增殖[17]。如果術后PLT計數確實與肝再生和肝功能恢復直接相關，這將開辟新的途徑，開發(fā)新的策略，刺激肝再生，并減少主要由于肝切除或（部分）肝移植術后引起的肝功能衰竭。

本研究樣本量較小，且納入的觀測指標有限，只能初步推測術后PLT計數在肝細胞癌術后的預測作用，若要全面、詳細地掌握兩者的相關性，還需多中心、大樣本的臨床研究。PLT與肝功能存在直接或間接的關系，術后給予低PLT計數患者補充PLT及其相關激動藥物，似乎有望減少肝細胞癌術后肝功能衰竭的發(fā)生，但有研究指出使用濃縮PLT及PLT生成素受體激動藥物存在一定的風險[18]，需在使用前有明確的評估，該方面仍有待進一步研究。

綜上所述，通過術后PLT計數可評估肝細胞癌患者術后肝功能恢復情況，亦可作為術后預測肝功能衰竭的指標。此外，術后有選擇地補充一定量的PLT及其激動藥物，可能減少肝功能衰竭的發(fā)生，可成為潛在的預防措施。