余海燕　彭劍虹　葉雪英

【摘要】 目的：觀察探討來(lái)氟米特和白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療效果及安全性，總結(jié)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。方法：選擇2015年8月-2017年8月本院收治的80例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其均分為兩組，各40例，對(duì)照組采取常規(guī)來(lái)氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療，觀察組在其基礎(chǔ)上加用白芍總苷治療，治療后觀察對(duì)比兩組臨床療效與治療期間藥物不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組患者在治療后第36周的ACR20、ACR50、ACR70緩解率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；兩組患者治療后第12、36周的晨僵時(shí)間、壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、DAS評(píng)分、CRP、RF、ESR、IL-1β、IL-6與治療前相比，均有明顯下降（P<0.05），而觀察組下降程度更為顯著（P<0.05）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為15.0%，對(duì)照組為22.5%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：來(lái)氟米特和白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的近遠(yuǎn)期療效明顯，能調(diào)節(jié)免疫和改善炎性狀態(tài)，值得臨床合理推廣使用。

【關(guān)鍵詞】 來(lái)氟米特； 白芍總苷； 甲氨蝶呤； 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎； 不良反應(yīng)

Efficacy and Safety of Leflunomide and Total Glucosides of Paeony Combined with Methotrexate in the Treatment of Rheumatoid Arthritis/YU Haiyan，PENG Jianhong，YE Xueying.//Medical Innovation of China，2018，15（27）：00-012

【Abstract】 Objective：To observe the therapeutic effect and safety of Leflunomide and Total Glucosides of Paeony combined with Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis（RA），and summarizing the experience of clinical use.Method：A total of 80 patients with RA admitted in our hospital from August 2015 to August 2017 were divided into two groups according to the random number table group，40 cases in each group.The control group was treated with conventional Leflunomide combined with Methotrexate，while the observation group was treated with Total Glucosides of Paeony on the basis of the control group.After treatment，the effect and the adverse drug reaction of two groups were observed and compared.Result：The remission rates of ACR20，ACR50 and ACR70 in the thirty-sixth weeks after treatment in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.After the twelfth，thirty-sixth weeks of treatment，the morning stiffness，pressure index，joint swelling index，DAS score，CRP，RF，ESR，IL-1βand IL-6 of two groups were significantly lower than those of before treatment（P<0.05），but the decline degree of the observation group was significantly lower than that in the observation group（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in the observation group was 15.0%，the control group was 22.5%，and the adverse reaction rates of two groups was not significantly different（P>0.05）.Conclusion：The short-term and long-term effects of Leflunomide and Total Glucosides of Paeony combined with Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis are obvious.It can regulate immunity and improve the inflammatory state.It is worth of popularizing in clinical practice.

【Key words】 Leflunomide； Total Glucosides of Paeony； Methotrexate； Rheumatoid arthritis； Adverse reactions.

First-authors address：Dongguan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Dongguan 523000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.27.003

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以慢性侵襲性關(guān)節(jié)滑膜炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫疾病，致畸率高，病情具有持續(xù)性和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，若不能得到及時(shí)和有效的治療，患者可發(fā)生不可逆的骨關(guān)節(jié)侵蝕性破壞，對(duì)患者日后的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響[1]。目前臨床以長(zhǎng)期服用抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合非甾體類消炎止痛藥或激素治療為主[2]。本研究通過(guò)觀察探討來(lái)氟米特和白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療效果及安全性，總結(jié)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年8月-2017年8月本院收治的80例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其均分為兩組，每組40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合以下美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)RA修訂標(biāo)準(zhǔn)（1987）活動(dòng)期的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)至少3條：類風(fēng)濕因子檢測(cè)為陽(yáng)性；皮下結(jié)節(jié)；晨僵>1 h；關(guān)節(jié)區(qū)腫痛>3個(gè)；呈對(duì)稱性關(guān)節(jié)受累；腕部、掌指及近端指等關(guān)節(jié)受累>1處[3]。（2）皆自愿參與本次試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾??；有本次試驗(yàn)治療藥物使用禁忌證及過(guò)敏反應(yīng)者；有活動(dòng)性潰瘍病史；合并精神疾病者；過(guò)去1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)青霉胺、免疫抑制劑及金制劑等藥物者。該研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組患者皆在早期給予相同非甾體抗炎藥物治療，同時(shí)補(bǔ)充葉酸、鈣及維生素D等營(yíng)養(yǎng)元素。

1.2.1 對(duì)照組采取常規(guī)來(lái)氟米特（Leflunomide，LEF）聯(lián)合甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）治療，LEF（規(guī)格：10 mg×12片，大連美羅大藥廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080047），20 mg/d，10 mg/次，2次/d；MTX（規(guī)格：2.5 mg×100片，上海信宜藥廠有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644），15～20 mg/次，

1次/周，12周為一療程，共持續(xù)用藥36周。

1.2.2 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用白芍總苷（Totalglucosidesofpalony，TGP）治療，LEF+MTX用法用量同上，加用TGP（帕夫林，規(guī)格：0.3 g

×36 s，寧波利華制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055058），0.6 g/次，2次/d，12周為一療程，共持續(xù)用藥36周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦的RA改善標(biāo)準(zhǔn)（ACR20、ACR50、ACR70）進(jìn)行療效評(píng)定，根據(jù)患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（按照28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)算）和關(guān)節(jié)腫脹數(shù)的改善率分別為20%、50%、70%，同時(shí)滿足5項(xiàng)評(píng)價(jià)項(xiàng)目[①患者視覺(jué)模擬評(píng)分法VAS評(píng)分；②醫(yī)生評(píng)估疾病總體狀況VAS評(píng)分；③患者評(píng)估疾病總體狀況VAS評(píng)分；④健康評(píng)估問(wèn)卷HAQ評(píng)分；⑤紅細(xì)胞沉降率（ESR）或C反應(yīng)蛋白（CRP）水平]中3項(xiàng)以上的改善率分別≥20%、50%和70%。并采取歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）以CRP與ESR為基礎(chǔ)的兩種28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)性評(píng)分（DAS-28）的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)用來(lái)進(jìn)行病情活動(dòng)性療效判定，疾病緩解：DAS-28評(píng)分<2.6分，低度：

2.6分≤DAS-28評(píng)分≤3.2分，中度：3.2分5.1分[4]。

1.3.2 臨床癥狀 分別跟蹤記錄兩組患者治療前和治療后第12、36周的晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、壓痛及疼痛指數(shù)。（1）晨僵時(shí)間：自患者晨起關(guān)節(jié)僵硬感起始到消退的時(shí)間。（2）壓痛指數(shù)：分別按壓患者的肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)，還有膝關(guān)節(jié)等28處壓痛檢查點(diǎn)，無(wú)痛感記為0分，有輕微痛感但活動(dòng)不受限記為1分，有明顯痛感同時(shí)活動(dòng)受限記為2分，劇烈痛感同時(shí)活動(dòng)嚴(yán)重受限記為3分[5]。（3）關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)：統(tǒng)計(jì)完壓痛點(diǎn)數(shù)目后，觀察記錄原壓痛位置關(guān)節(jié)腫脹的數(shù)目，未見(jiàn)腫脹記為0分，可見(jiàn)組織腫脹但無(wú)積液記為1分，可見(jiàn)明顯腫脹且伴積液記為2分[4]。

1.3.3 風(fēng)濕因子及免疫炎性指標(biāo) 治療前和治療后第12、36周采集兩組患者早晨空腹靜脈血標(biāo)本，檢測(cè)CRP、白細(xì)胞介素（IL-1β、IL-6）、類風(fēng)濕因子（RF）、ESR。

1.3.4 不良反應(yīng) 分別觀察兩組患者用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐等），口腔潰瘍，肝功指標(biāo)異常（轉(zhuǎn)氨酶升高），過(guò)敏反應(yīng)（皮疹），白細(xì)胞下降等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間及組內(nèi)比較采取配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 觀察組年齡22～72歲，平均（47.18±6.92）歲，病程5～20個(gè)月，平均（10.8±3.6）個(gè)月，男24例，女16例；對(duì)照組年齡23～75歲，平均（47.33±6.67）歲，病程6～20個(gè)月，平均（11.2±3.5）個(gè)月，男23例，女17例。兩組患者的年齡、性別及病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 臨床療效 觀察組患者在治療后第12周的ACR20、ACR50緩解率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），ACR70緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組患者在治療后第36周的ACR20、ACR50、ACR70緩解率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 臨床癥狀與疾病評(píng)分 兩組患者治療前晨僵時(shí)間、壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)及DAS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后第12、36周的晨僵時(shí)間、壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)及DAS評(píng)分與治療前相比，均有明顯下降（P<0.05），而觀察組下降程度更為顯著（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 風(fēng)濕因子與免疫炎性指標(biāo) 兩組患者治療前的CRP、RF、ESR、IL-1β、IL-6比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后第12、36周的CRP、RF、ESR、IL-1β、IL-6與治療前相比，均有明顯下降（P<0.05），而觀察組下降程度更為顯著（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 不良反應(yīng) 用藥治療36周內(nèi)，兩組均無(wú)脫落病例，均能耐受藥物治療。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為15.0%，對(duì)照組為22.5%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.74，P>0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

RA是以多關(guān)節(jié)炎癥為主要臨床表現(xiàn)的一類慢性全身性自身免疫疾病，患者機(jī)體內(nèi)的多種自身反應(yīng)性免疫活性細(xì)胞會(huì)發(fā)生異常激活，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞、滑膜單核細(xì)胞生產(chǎn)代謝物及細(xì)胞因子等，破壞骨細(xì)胞，同時(shí)逐漸侵犯肌腱和周圍韌帶等組織，最終導(dǎo)致功能喪失[6]。因此往往這類患者檢測(cè)其炎性相關(guān)指標(biāo)及免疫指標(biāo)會(huì)出現(xiàn)明顯障礙，該病的藥物治療以免疫抑制和消炎止痛為主，以達(dá)標(biāo)治療，控制病情，改善預(yù)后，延緩病情進(jìn)展導(dǎo)致的關(guān)節(jié)破壞，目標(biāo)治療原則為早期治療、聯(lián)合治療、強(qiáng)化治療，其中聯(lián)合治療指的是聯(lián)合兩種或以上的緩解病情抗風(fēng)濕藥物治療，尤其對(duì)于中、重度的RA患者，更應(yīng)主張?jiān)缙诼?lián)合治療方案[7-8]。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）推薦LEF+MTX聯(lián)合方案治療，LEF具有抗活性和調(diào)節(jié)免疫的作用，而MTX可抑制骨破壞的發(fā)展，臨床大量病例已證實(shí)此方案可有效提高RA的療效，已成為目前治療RA的主要方案之一[9]。MTX是二氫葉酸還原酶的抑制劑，能抑制四氫葉酸的合成，抑制其合成DNA、RNA，起到細(xì)胞毒作用，明顯地抑制細(xì)胞增殖，抗血管新生，因此炎癥細(xì)胞因失去聚集場(chǎng)所而凋亡，起抗感染作用；同時(shí)還能大大降低關(guān)節(jié)滑膜中的MMPs表達(dá)，從而減緩關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞過(guò)程[10]。LEF則是有抗增殖活性的免疫調(diào)節(jié)劑，通過(guò)可逆性抑制限速酶二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而抑制嘧啶核苷酸合成，進(jìn)而阻礙細(xì)胞內(nèi)合成DNA、RNA，阻止B淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞激活和大量增殖，起到抗感染作用[11]。兩者協(xié)同作用，能提高抗感染效果。本研究結(jié)果也顯示，兩組患者治療后的晨僵時(shí)間、壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)及DAS評(píng)分與治療前相比，均有明顯下降（P<0.05）。兩者聯(lián)用的起效時(shí)間在4周左右，短期療效顯著，但對(duì)于高度活動(dòng)期患者及長(zhǎng)期療效欠理想。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者在治療后第12周的ACR20、ACR50緩解率均顯著高于對(duì)照組，觀察組患者在治療后第36周的ACR20、ACR50、ACR70緩解率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。也提示常規(guī)LEF+MTX聯(lián)合方案的遠(yuǎn)期療效有欠滿意，同時(shí)提示觀察組加用TGP后，中遠(yuǎn)期療效明顯提高。

LEF+MTX聯(lián)合方案的藥物不良反應(yīng)較多，長(zhǎng)期使用可能發(fā)生骨髓抑制及肝腎功能受損的風(fēng)險(xiǎn)[12-14]。本研究在常規(guī)LEF+MTX聯(lián)合方案的基礎(chǔ)上加用TGP治療，TGP是從中藥白芍中提取出的一組糖苷類藥物成分，現(xiàn)代藥物研究指出，TGP中的有效成分可具有抗感染、鎮(zhèn)痛和調(diào)節(jié)免疫的作用，同時(shí)還有明顯的與劑量相關(guān)的保肝護(hù)肝效果，可對(duì)抗四氯化碳導(dǎo)致小鼠肝損害后致使白蛋白下降、肝糖原減少和轉(zhuǎn)氨酶升高的不良影響，同時(shí)可促進(jìn)恢復(fù)形態(tài)學(xué)上的肝細(xì)胞變性及壞死[15-16]。本研究中對(duì)照組采用LEF+MTX聯(lián)合方案治療期間有5例轉(zhuǎn)氨酶升高，而觀察組加用TGP后，未見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高案例，雖兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可能是樣本量尚不足夠大，但結(jié)果仍提示TGP可有助改善用LEF+MTX聯(lián)合方案導(dǎo)致的肝損害。

有關(guān)報(bào)道指出，RA患者的病理變化與血清白細(xì)胞介素和類風(fēng)濕因子的改變有密切關(guān)系，因此可以認(rèn)為抑制相關(guān)因子的表達(dá)，可有助控制疾病的發(fā)展[17-19]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者在治療后CRP、RF、ESR、IL-1β、IL-6均較治療前降低（P<0.05），但LEF+MTX+TGP治療后，相關(guān)因子的表達(dá)水平下降更為顯著（P<0.05），提示TGP可有效降低炎癥因子水平，從而改善相應(yīng)臨床癥狀。現(xiàn)代藥學(xué)研究指出，TGP中的活性藥物成分能抑制相關(guān)白細(xì)胞介素和類風(fēng)濕因子的活性，并逐步將其異常表達(dá)水平調(diào)節(jié)恢復(fù)正常水平，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞活性，調(diào)節(jié)骨重建、骨吸收功能[20]。

綜上所述，在LEF+MTX方案基礎(chǔ)上聯(lián)合TGP治療，可收最佳近遠(yuǎn)期療效，同時(shí)調(diào)節(jié)恢復(fù)正常免疫水平，加強(qiáng)抗感染效果，同時(shí)減少肝腎損傷，提高用藥安全性，值得臨床合理推廣。

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（收稿日期：2018-04-24） （本文編輯：程旭然）