咳嗽變異性哮喘患兒治療有效性與安全性分析

居慧莉，郁志偉（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市兒童醫(yī)院呼吸科，江蘇無錫214023）

咳嗽變異性哮喘（CVA）在中國兒童慢性咳嗽的病 因構(gòu)成中占據(jù)首位，達(dá)到41.95%[1]。臨床主要表現(xiàn)為清晨、夜間、活動后或受涼后出現(xiàn)咳嗽，病程持續(xù)時(shí)間超過4周。雖然“只咳不喘”，但存在氣道高反應(yīng)，被認(rèn)為是一種不典型哮喘。已有研究表明，未經(jīng)治療的兒童CVA發(fā)展為典型哮喘的比例高達(dá)54%[2]。由于咳嗽久治不愈，給患兒的學(xué)習(xí)、生活帶來困擾，給父母的經(jīng)濟(jì)、精神造成負(fù)擔(dān)。而吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）是目前已經(jīng)公認(rèn)的治療CVA的首選藥物。本研究主要通過吸入丙酸氟替卡松（FP）觀察其對CVA的治療效果，并對其安全性做出評價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 依據(jù)《中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（2013年修訂）》（以下簡稱《指南》）中關(guān)于CVA的診斷線索[3]，隨機(jī)選取2012年8月至2013年8月在本院確診為CVA的患兒62例，其中男孩32例，女孩30例，年齡1.5～6.8歲；咳嗽病程1～6個(gè)月。排除先天性心臟病，結(jié)核感染、支原體感染等感染所致的慢性咳嗽，氣管異物、胃食管反流、上氣道咳嗽綜合征等慢性咳嗽患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 總療程設(shè)置為6個(gè)月，由于目前對于CVA的治療國內(nèi)外沒有統(tǒng)一的方案，而CVA與哮喘有相似的病理生理基礎(chǔ)，故對于FP的減量參考《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》（2008年修訂版）[4]中關(guān)于吸入ICS的減量方法，即吸入治療3個(gè)月癥狀控制良好，給予減量25%～50%。具體方法如下：62例患兒前3個(gè)月均給予FP（每吸125 μg，每瓶60吸，葛蘭素史克制藥，批號不詳）每天2次，早晚各1次，1次1吸，總量每天250 μg；后3個(gè)月減量為每天1次，每晚1次，每次1吸，總量每天125 μg，以此最低劑量吸入3個(gè)月直至停藥。

1.2.2 監(jiān)測項(xiàng)目 治療前后分別給予監(jiān)測骨密度及血皮質(zhì)醇，觀察ICS對于兒童生長發(fā)育的影響。具體方法為：選取腰1～4，左側(cè)股骨頸、股骨頸上部、大粗隆、股骨干8個(gè)部位為骨密度監(jiān)測點(diǎn)，綜合腰1～4及左側(cè)股骨全部2組數(shù)據(jù)進(jìn)行前后比較。血皮質(zhì)醇為晨起08：00空腹抽取的外周靜脈血2 mL，用化學(xué)發(fā)光法測定其濃度。

1.2.3 觀察指標(biāo) （1）有效性：主要通過定期門診與電話隨訪。第1個(gè)月每周1次門診隨訪，記錄患兒咳嗽變化、合并呼吸道感染等情況，合并用藥情況，有無喘息發(fā)作；1個(gè)月后每2周1次門診或電話隨訪上述內(nèi)容。6個(gè)月治療期結(jié)束給予量化評分，評分標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《指南》[3]中CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行設(shè)計(jì)，具體見表1。顯效0～1 分，有效 2～3 分，無效 4～5 分?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）安全性：觀察治療前后骨密度和皮質(zhì)醇水平變化，分析FP對兒童生長發(fā)育的影響。

表1 咳嗽評分

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SAS9.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)先采用Shapiro-Wilk法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以表示，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 有效性分析 62例患兒，除6例未完成治療，除脫落外，其余56例均完成6個(gè)月治療。其中顯效40例，有效11例，無效5例，總有效率為91.1%。

2.2 安全性分析

2.2.1 50例患兒治療前后骨密度值比較 完成治療的56例患兒中有50例在治療前后配合完成了骨密度檢測。50例患兒治療前后骨密度值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 50 例患兒治療前后骨密度值比較（±s，g/cm2）

表2 50 例患兒治療前后骨密度值比較（±s，g/cm2）

部位左側(cè)股骨（全部）腰1～4治療前0.57±0.07 0.59±0.08治療后0.58±0.06 0.60±0.08 t P-1.83-1.93 0.073 2 0.059 3

2.2.2 治療前后血皮質(zhì)醇水平比較 完成治療的56例患兒中有50例在治療前后配合完成了皮質(zhì)醇水平檢測。50例患兒治療前血皮質(zhì)醇為（8.63±3.86）μg/dL，治療后為（8.37±2.88）μg/dL。治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

中國兒童慢性咳嗽的前3位原因分別是CVA、上氣道咳嗽綜合征（UACS）、呼吸道感染和感染后咳嗽（PIC）[1]。CVA作為慢性咳嗽最常見的原因，因?yàn)榕c典型哮喘有相似的病理基礎(chǔ)，臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)氣道炎癥及氣道高反應(yīng)[5]，咳嗽為其主要癥狀。因?yàn)闅獾辣谥饕允人嵝粤＜?xì)胞、肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤為主，CVA患兒均有不同程度過敏史或過敏性疾病陽性家族史。對于確診為CVA的患兒，《指南》[3]指出應(yīng)該按照哮喘長期規(guī)范治療，治療方案首選ICS或白三烯受體拮抗劑或二者聯(lián)合治療，并且療程不能短于8周。

有研究表明，引發(fā)CVA的一種重要炎癥介質(zhì)是半胱氨酰白三烯，其可以使血管通透性增加，氣道黏膜腺體分泌增多，支氣管平滑肌收縮，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)[6]。而白三烯受體拮抗劑能特異性阻斷白三烯受體，降低血管通透性、減少氣道黏液分泌、抑制支氣管平滑肌收縮，從而降低氣道的高反應(yīng)性，改善癥狀，降低發(fā)展為哮喘的可能性[7]。在《中國兒童慢性咳嗽的治療現(xiàn)狀》[8]中也對白三烯受體拮抗劑在兒童CVA中的治療地位和治療效果進(jìn)行了肯定。

另一種CVA治療首選藥物為ICS。目前，臨床上最常用的主要有FP、丙酸倍氯米松、布地奈德氣霧劑。張紀(jì)偉[9]曾對這3種ICS治療CVA的效果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其效果無顯著差異，僅在經(jīng)濟(jì)性上布地奈德氣霧劑略占優(yōu)。本文選用FP治療CVA，原因在于其脂溶性高，起效快，局部肺組織停留時(shí)間長，局部抗炎活性強(qiáng)，且口服生物利用度低，對下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用小[10]。

白三烯受體拮抗劑和ICS對于CVA的治療作用均已得到肯定。但二者是否有優(yōu)劣之分，陳建川等[11]對此進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)單用孟魯司特和單用丙酸氟替卡松療效相當(dāng)，二者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但停藥后的復(fù)發(fā)率單用丙酸氟替卡松組要明顯低于單用孟魯司特組，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。RUSSELL 等[12]在對兒童慢性咳嗽的一項(xiàng)回顧性研究中也認(rèn)為，白三烯受體拮抗劑在兒童慢性咳嗽治療中并不占優(yōu)勢。因此，本研究選擇了復(fù)發(fā)率更低的ICS作為治療藥物，觀察其療效及安全性。在治療療程的選擇上，作者曾追蹤隨訪FP治療2個(gè)月的患兒，并與治療6個(gè)月的患兒進(jìn)行療效比較，發(fā)現(xiàn)二者均有效，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但停藥后復(fù)發(fā)率卻有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），療程2個(gè)月的復(fù)發(fā)率更高[13]。為了尋找更有效、合理的治療方案，本研究著重選擇療程6個(gè)月的患兒進(jìn)行觀察隨訪，分析其有效性及安全性，為兒童CVA的規(guī)范診治提供一定的參考。

本研究治療方案的制定參考了2008年全球哮喘防治的創(chuàng)意（GINA）方案，這一治療方案在2016年版的GINA[4]中延續(xù)下來，沒有做出更改，說明ICS在哮喘治療中的重要性、合理性。本研究結(jié)果顯示，CVA患兒吸入FP治療6個(gè)月，總有效率達(dá)91.1%，說明FP治療兒童CVA的效果肯定，這與眾多文獻(xiàn)的報(bào)道結(jié)果一致。62例患兒中有6例未完成療程，追蹤原因發(fā)現(xiàn)4例吸入治療2周余即癥狀消失，家長認(rèn)為已治愈，并且擔(dān)心長期用藥的不良反應(yīng)，自行停藥；2例因?yàn)橹委?個(gè)月仍有咳嗽，家長認(rèn)為治療無效，自行停藥。擔(dān)心激素不良反應(yīng)是家長治療依從性差的主要原因。本研究對治療前后患兒的骨密度和皮質(zhì)醇水平進(jìn)行了監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證明了ICS長期治療的安全性。近年來，激素治療哮喘的安全性是國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。李佳紅等[14]觀察100例經(jīng)過低劑量ICS治療至少1年的輕中度持續(xù)性哮喘患兒治療期間及停藥后6～12個(gè)月對生長的影響，發(fā)現(xiàn)其年增長率差異無顯著性，認(rèn)為低劑量ICS超過1年的吸入治療對哮喘患兒治療期間及停藥后6～12個(gè)月的生長無明顯影響。STEFANOVIC等[15]將哮喘患兒分為2組，均予以FP低劑量治療，分別吸入治療11個(gè)月和16個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組哮喘患兒身高增長無顯著差異，且均未受到影響。近年也有文獻(xiàn)報(bào)道，ICS對兒童身高有暫時(shí)性抑制，但多不影響成年期身高。李穎等[16]對1979—2014年ICS治療對哮喘兒童身高影響的文獻(xiàn)進(jìn)行了meta分析，發(fā)現(xiàn)ICS治療對哮喘兒童身高增長有暫時(shí)抑制作用，其抑制作用在半年內(nèi)較明顯，隨時(shí)間推移抑制作用減小。陳聯(lián)輝等[17]對2014年10月前有關(guān)兒童哮喘和ICS治療與成年終身高之間關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)和meta分析，發(fā)現(xiàn)目前并沒有足夠的證據(jù)表明哮喘兒童的ICS治療會明顯影響成年終身高。因此，低劑量ICS治療CVA對兒童身高及生長發(fā)育無明顯影響，其安全性是可以肯定的。

兒童CVA雖然與哮喘有相似之處，但目前尚沒有像哮喘一樣有統(tǒng)一的治療方案來規(guī)范其治療，部分社區(qū)基層醫(yī)院甚至對CVA的認(rèn)識還處于初級階段，理論基礎(chǔ)薄弱，診斷意識不強(qiáng)，抗生素仍然是很多CVA患兒首診時(shí)使用最多的藥物?；诖?，作者進(jìn)行了此項(xiàng)研究，希望能為CVA更規(guī)范的治療起到幫助作用。但本研究也存在不足，如樣本量偏小，還需要繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，增加研究結(jié)果的說服力；對于停藥后半年甚至更長時(shí)間患兒的治療效果可以進(jìn)一步跟蹤隨訪，觀察停藥后咳嗽的復(fù)發(fā)情況，以指導(dǎo)進(jìn)一步的治療。兒童CVA的治療還需要在不斷地總結(jié)中尋找到效果更好、安全性更高的理想方案。