腫瘤標(biāo)記物結(jié)合病理對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)判的研究

楊明睿 王貴玉 王錫山

癌癥已成為全世界重要的公共衛(wèi)生問題之一，其中，結(jié)直腸癌每年全世界的新發(fā)病例就約有120萬，導(dǎo)致約60萬人死亡。在我國形式更加嚴(yán)峻，結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年增加，根據(jù)2015年中國國家癌癥中心發(fā)表的中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國的結(jié)直腸癌發(fā)病率在男性癌癥患者中位于第五位，女性癌癥患者中位于第四位，致死率在癌癥患者中均位于第五位，年新增病例約37.63萬，死亡病例約19.1萬［1］。而這其中最主要的致死原因就是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌［2］，結(jié)直腸癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移常見于肝、肺、骨、腹膜等。約20%的結(jié)直腸癌患者有同時性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［3］，這其中約17%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者伴有同時性腹膜轉(zhuǎn)移。同時性腹膜轉(zhuǎn)移較其他的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)后差，腹膜轉(zhuǎn)移程度與生存期成反比關(guān)系，越嚴(yán)重的腹膜轉(zhuǎn)移生存期越短［4］。因此，及早發(fā)現(xiàn)、有效治療腹膜轉(zhuǎn)移可延長患者的生命、提高生存質(zhì)量，但腹膜轉(zhuǎn)移早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，診斷較困難，相關(guān)報道較少。腫瘤標(biāo)志物檢測作為一種應(yīng)用廣泛、操作簡易的檢查已廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌的診斷、隨訪及預(yù)后判斷。筆者通過搜集1 215例結(jié)直腸癌患者的資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討腫瘤標(biāo)志物檢測（CEA、CA19-9、CA125）結(jié)合臨床病理，在結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移術(shù)前診斷中的作用。

資料與方法

一、臨床資料

選取2014年1月至2017年10月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二臨床醫(yī)學(xué)院行手術(shù)治療的結(jié)腸癌及腫瘤位于直腸腹膜反折以上的直腸癌患者，病例總數(shù)為1 215例，其中，男患714例，女患501例，中位年齡61歲（18～88歲），臨床病理分化程度：印戒細(xì)胞癌16例、黏液腺癌148例、低分化腺癌141例、中分化腺癌774例、高分化腺癌67例，未確定分化程度69例；術(shù)前行腫瘤標(biāo)記物檢測，CEA：1 189例、CA19-9：1 188例、CA125：361例。

二、分組情況

（一）手術(shù)證實無腹膜轉(zhuǎn)移

手術(shù)證實無腹膜轉(zhuǎn)移（A組）的患者988例，男患596例，女患392例，中位年齡61歲（18～88歲）；臨床病理分化程度：印戒細(xì)胞癌4例、黏液腺癌81例、低分化腺癌104例、中分化腺癌732例、高分化腺癌67例，術(shù)前行腫瘤標(biāo)記物檢測，CEA：988例、CA19-9：987例、CA125：294例。

（二）手術(shù)證實有同時性腹膜轉(zhuǎn)移

手術(shù)證實有同時性腹膜轉(zhuǎn)移（B組）的患者227例，男患118例，女患109例，中位年齡60歲（25～86歲）；臨床病理分化程度：印戒細(xì)胞癌12例、黏液腺癌67例、低分化腺癌37例、中分化腺癌42例、無高分化腺癌，未確定分化程度69例，術(shù)前行腫瘤標(biāo)記物檢測，CEA：201例、CA19-9：196例、CA125：67例。

三、檢測及分析方法

腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9和CA125的血清檢測均采用化學(xué)發(fā)光法。正常參考值分別為：CEA：0～5 ng/mL、CA19-9：0～37 U/mL、CA125：0～35 U/mL。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析：計量資料采用獨立樣本t檢驗或Kruskal-Wallis H檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗或f i sher精確檢驗。采用MedCalc 12.3軟件進(jìn)行受試者工作特征曲線分析，比較CEA、CA19-9及CA125測量值對結(jié)直腸癌同時性腹膜轉(zhuǎn)移的診斷效能及診斷價值，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移和非腹膜轉(zhuǎn)移的CEA、CA19-9、CA125和臨床病理分化程度的關(guān)系

指標(biāo)臨床病理分化程度（χ2=512.81，P＜0.001）、CEA（Z=4.268，P ＜ 0.001）、CA19-9（Z=4.275，P＜0.001）、CA125（Z=5.427，P＜0.001）差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，其中高分化腺癌的患者未發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，中分化腺癌發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的幾率為5.4%，而低分化腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的幾率為35.6%～75%，所以病理分化的惡性程度越高越容易出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，CEA、CA19-9、CA125增高越明顯，發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的幾率就越大，當(dāng)這三項指標(biāo)兩兩聯(lián)合增高（尤其是CEA＋CA125、CA19-9＋CA125）或三項增高時發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的幾率就明顯，見表1。當(dāng)腫瘤標(biāo)記物與臨床病理分化程度相聯(lián)合時發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的幾率，較各指標(biāo)單獨檢測時發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的幾率，增高更明顯。

1.印戒細(xì)胞癌分組：CEA增高：腹膜轉(zhuǎn)移陽性10例，陰性2例，陽性率83.3%；CA19-9增高：腹膜轉(zhuǎn)移陽性7例，陰性1例，陽性率87.5%；CA125增高：腹膜轉(zhuǎn)移陽性1例，陰性0例，陽性率100%。

2.黏液腺癌分組：CEA增高：腹膜轉(zhuǎn)移陽性31例，陰性26例，陽性率54.4%；CA19-9增高：腹膜轉(zhuǎn)移陽性27例，陰性14例，陽性率65.9%；CA125增高：腹膜轉(zhuǎn)移陽性7例，陰性1例，陽性率87.5%。

3.低分化腺癌分組：CEA增高：腹膜轉(zhuǎn)移陽性21例，陰性33例，陽性率38.9%；增高2.5倍以下：腹膜轉(zhuǎn)移陽性13例，陰性23例，陽性率36.1%；增高2.5倍以上：腹膜轉(zhuǎn)移陽性8例，陰性10例，陽性率44.4%。CA19-9增高：腹膜轉(zhuǎn)移陽性18例，陰性24例，陽性率40.9%；增高2.5倍以下：腹膜轉(zhuǎn)移陽性6例，陰性12例，陽性率33.3%；增高2.5倍以上：腹膜轉(zhuǎn)移陽性12例，陰性12例，陽性率50%。CA125增高，腹膜轉(zhuǎn)移陽性7例，陰性4例，陽性率63.6%；增高2.5倍以下：腹膜轉(zhuǎn)移陽性3例，陰性4例，陽性率42.9%；增高2.5倍以上：腹膜轉(zhuǎn)移陽性4例，陰性0例，陽性率100%。

4.中分化腺癌分組：CEA增高：腹膜轉(zhuǎn)移陽性22例，陰性244例，陽性率8.3%；增高2.5倍以下：腹膜轉(zhuǎn)移陽性11例，陰性157例，陽性率6.5%；增高2.5倍以上：腹膜轉(zhuǎn)移陽性11例，陰性87例，陽性率11.2%。CA19-9增高：腹膜轉(zhuǎn)移陽性12例，陰性95例，陽性率11.2%；增高2.5倍以下：腹膜轉(zhuǎn)移陽性4例，陰性58例，陽性率6.5%；增高2.5倍以上：腹膜轉(zhuǎn)移陽性8例，陰性37例，陽性率17.8%。CA125增高：腹膜轉(zhuǎn)移陽性3例，陰性20例，陽性率13%；增高2.5倍以下：腹膜轉(zhuǎn)移陽性1例，陰性15例，陽性率6.7%；增高2.5倍以上：腹膜轉(zhuǎn)移陽性2例，陰性5例，陽性率28.6%。

二、腫瘤分化程度、年齡和血清CEA、CA19-9及CA125的診斷價值

腫瘤分化程度、年齡、血清CEA、CA19-9及CA125這幾個指標(biāo)中，血清CEA（AUC=0.698,P＜0.001）、CA19-9（AUC=0.669，P＜0.001）、CA125（AUC=0.897，P＜0.001）這三項差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

三、血清CEA、CA19-9及CA125水平診斷腹膜轉(zhuǎn)移的效能分析

血清CEA、CA19-9及CA125三者在結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的輔助診斷中，以CA125最為敏感，為100%，曲線下面積為0.897，均較其他二者明顯高出。CA125的特異度與CEA接近，較CA19-9低。CA19-9特異度最高，為86%，但靈敏度（47%）、曲線下面積（0.669）均為最低。見表3、圖1。

討 論

一、腫瘤的分化程度與腹膜轉(zhuǎn)移

1 215例患者中，臨床病理分化程度差異顯著（P＜0.001），印戒細(xì)胞癌和黏液腺癌共164例，48.2%發(fā)生了腹膜轉(zhuǎn)移。低分化腺癌141例，35.6%發(fā)生了腹膜轉(zhuǎn)移。印戒細(xì)胞癌和黏液腺癌的總數(shù)量與低分化腺癌的數(shù)量相近，轉(zhuǎn)移率較低分化腺癌高。中分化腺癌所占數(shù)量最多，774例，5.4%發(fā)生了腹膜轉(zhuǎn)移。高分化腺癌67例，未發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。說明腫瘤惡性程度越高，越容易出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移。

二、血清腫瘤標(biāo)志物與腹膜轉(zhuǎn)移

同時性結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的術(shù)前診斷可通過下列方法，（1）影像學(xué)檢查，影像學(xué)檢查是發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的重要手段，但是對于體積較小的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)則存在局限性；（2）血液學(xué)檢查，血清腫瘤標(biāo)志物的檢測對同時性結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移具有重要的輔助判定和監(jiān)測的意義，本文通過CEA、CA19-9和CA125的血清檢測結(jié)合臨床病理分化程度來探討血清學(xué)檢測對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷的研究；（3）診斷性腹腔鏡檢查及腹腔游離癌細(xì)胞檢查，腹水或腹腔灌洗液細(xì)胞學(xué)檢查是判斷是否有腹膜轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，但敏感性較低，診斷性腹腔鏡檢查結(jié)合腹腔游離癌細(xì)胞檢查可提高敏感度［5］，但該檢查為有創(chuàng)檢查。

表1 非腹膜轉(zhuǎn)移與腹膜轉(zhuǎn)移患者的基線水平

表2 腫瘤分化程度、年齡和血清CEA、CA19-9及CA125的診斷價值

表3 各個指標(biāo)的閾值

圖1 CEA、CA19-9和CA125的ROC曲線分析

1. CEA的檢測：CEA是結(jié)直腸癌的預(yù)后指標(biāo)之一（診斷價值A(chǔ)UC為0.698，P＜0.001，閾值6.88，靈敏度57%，特異度76%），可輔助判斷腫瘤的侵襲程度［6］；Mccall等［7］報道當(dāng)臨床出現(xiàn)癌癥相關(guān)癥狀之前約4.5～8個月時，CEA就會出現(xiàn)升高。Jeffrey等［8］報道能夠提前1.5～6個月，在術(shù)后監(jiān)測復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特異性為75%～98%，敏感性為58%～89%，Shunji等［9］報道，約80%的美國外科醫(yī)生采用CEA作為結(jié)直腸癌患者治療過程中的參考指標(biāo)，在日本這一比例為95%。本研究中CEA陽性率為38.0%（Shunji等［9］報道為45.3%，Chien-Chih等［10］報道為42.3%），其中無腹膜轉(zhuǎn)移組和腹膜轉(zhuǎn)移組的陽性率分別為32.9%、56.0%。CEA異常時伴有同時性腹膜轉(zhuǎn)移的幾率為28.1%。在CEA增高十倍以下的患者中，腹膜轉(zhuǎn)移組和無腹膜轉(zhuǎn)移組CEA的表達(dá)差異相差無幾，當(dāng)CEA增高十倍以上時，腹膜轉(zhuǎn)移組占總數(shù)的比率達(dá)到了62.3%，所占百分比差異達(dá)到六倍余。說明，當(dāng)結(jié)直腸癌患者CEA數(shù)值增高達(dá)十倍以上時，伴有同時性腹膜轉(zhuǎn)移的可能性明顯增加，CEA表達(dá)差異顯著不同。

2. CA19-9的檢測：CA19-9也是結(jié)直腸癌的重要預(yù)后指標(biāo)之一（診斷價值A(chǔ)UC為0.669，P＜0.001，閾值38.11，靈敏度47%，特異度86%），可輔助判斷原發(fā)灶或腹水中的癌細(xì)胞的增生活性［6］；Shung-Haur等［11］報道 CA19-9是判斷結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的一個重要因素。Shunji等［9］報道約80%的日本醫(yī)生以CA19-9作為輔助指標(biāo)。本研究中CA19-9陽性率為19.6%（Chien-Chih等［10］報道為 16.9%，Johanna等［12］報道為26%），其中無腹膜轉(zhuǎn)移組和腹膜轉(zhuǎn)移組的陽性率分別為14.0%、41.4%。CA19-9增高時伴有同時性腹膜轉(zhuǎn)移的可能性為40.5%。從表1中，我們可以看到，當(dāng)CA19-9的檢測值增高2.5倍以下、2.5～5倍、5～10倍、10倍以上時，腹膜轉(zhuǎn)移組所占比率依次為27.6%、31.6%、40.6%、80.4%，逐次遞增。也就是說，隨著CA19-9的檢測值的增加，腹膜轉(zhuǎn)移的幾率也隨之增加。增加的范圍相對集中于增高2.5倍以下及增高10倍以上。

3. CA125的檢測：當(dāng)結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)同時性腹膜轉(zhuǎn)移時，腫瘤侵犯腹膜間皮細(xì)胞，導(dǎo)致間皮細(xì)胞釋放CA125（診斷價值A(chǔ)UC為0.897，P＜0.001，閾值16.55，靈敏度100%，特異度73%）入血，可以輔助判斷腹水形成和腹膜癌腫瘤負(fù)荷程度，其判斷腹膜轉(zhuǎn)移的陽性率顯著高于其他標(biāo)志物［13］。本研究中CA125陽性率為17.5%，其中，無腹膜轉(zhuǎn)移組和腹膜轉(zhuǎn)移組的陽性率分別為2.7%、15.9%。CA125增高時伴有同時性腹膜轉(zhuǎn)移的幾率達(dá)到了57.1%。據(jù)表1所示：CA125檢測值增加的范圍多集中于增高2.5倍以下，此時腹膜轉(zhuǎn)移的陽性率占44.7%，當(dāng)CA125增加范圍達(dá)到2.5倍以上時，腹膜轉(zhuǎn)移的陽性率高達(dá)76%，該范圍數(shù)量占CA125異?；颊邤?shù)量的39.7%?？梢奀A125對診斷結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的靈敏度在CEA、CA19-9及CA125這三個指標(biāo)中最高。

4. 腫瘤標(biāo)記物相聯(lián)合：當(dāng)CEA、CA19-9同時增高、CEA、CA125同時增高、CA125、CA19-9同時增高、CEA、CA125、CA19-9同時增高時，出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的幾率分別為48.3%、65.7%、73.1%、77.3%，所以當(dāng)腫瘤標(biāo)記物指標(biāo)聯(lián)合使用時，診斷率均較單獨使用時增高。也就是說當(dāng)腫瘤標(biāo)記物兩項或三項增高時，伴腹膜轉(zhuǎn)移的幾率更大，尤其以CA125聯(lián)合其他標(biāo)記物時為著。

5. 腫瘤標(biāo)記物結(jié)合病理分化程度：根據(jù)表1所示，高分化腺癌分類中未出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移；印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌、低分化腺癌、中分化腺癌分類中，出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的幾率分別為：75%、45.3%、35.6%、5.4%。根據(jù)表2～5所示，當(dāng)CEA、CA19-9、CA125升高時，印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌、低分化腺癌、中分化腺癌分類中，出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的幾率均較前增高；其中低分化腺癌、中分化腺癌分類中，當(dāng)腫瘤標(biāo)記物檢測值增高2.5倍以上時，出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的幾率增高更加明顯。

三、小結(jié)

CEA、CA19-9、CA125均為結(jié)直腸癌術(shù)前評估、判斷預(yù)后的重要指標(biāo)，這些指標(biāo)再結(jié)合臨床病理分化程度，對術(shù)前是否有同時性腹膜轉(zhuǎn)移有著重要的輔助判斷作用。隨著腫瘤標(biāo)記物的檢測值增高，出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的幾率亦增加，其中，CA125較CEA和CA19-9更為敏感。腫瘤的分化程度與是否發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系，惡性程度越高，腹膜轉(zhuǎn)移的幾率就越高。當(dāng)腫瘤標(biāo)記物指標(biāo)聯(lián)合使用以及腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合臨床病理分化程度時，判斷是否伴有腹膜轉(zhuǎn)移的敏感度較單獨使用時明顯增加。

最后，要重點強調(diào)的是，本研究中有21.2%的同時性腹膜轉(zhuǎn)移的患者并沒有出現(xiàn)血清腫瘤標(biāo)記物指標(biāo)的升高，所以血清腫瘤標(biāo)記物檢測不能作為腹膜轉(zhuǎn)移的診斷依據(jù)，只能作為輔助診斷［13］。影像學(xué)檢查是術(shù)前發(fā)現(xiàn)同時性腹膜轉(zhuǎn)移的重要手段［6］，但是影像學(xué)對于體積較小的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)診斷的敏感度僅為11%～48%［14］。綜上所述，通過CEA、CA19-9、CA125結(jié)合臨床病理等檢查的輔助，可以提高術(shù)前診斷同時性腹膜轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率，有助于術(shù)前判斷患者的病情及預(yù)后，從而選擇更適合患者的治療方案，達(dá)到個體化治療的目的。