LncRNAANRIL在腦梗死患者伴高尿酸血癥中的表達(dá)與意義

陳艇　謝忞之　周瑞玲

【摘要】 目的：探討Long non-coding RNA antisense non-coding RNA INK4locus（LncRNA ANRIL）在腦梗死患者伴高尿酸血癥中的表達(dá)與意義。方法：選取2016年5月-2017年5月在福建省立醫(yī)院確診急性腦梗死的患者100例，以lncRNA ANRIL相對(duì)表達(dá)中位數(shù)為臨界值，分為高表達(dá)組及低表達(dá)組，檢測(cè)兩組患者血清尿酸水平；以患者血尿酸水平分為血尿酸升高組及正常組，對(duì)比患者lncRNA ANRIL相對(duì)表達(dá)量；定期隨訪，患者預(yù)后以改良Rankin量表評(píng)估，剖析其與lncRNA ANRIL表達(dá)的相關(guān)性。結(jié)果： lncRNA ANRIL低表達(dá)組患者血清尿酸水平明顯低于高表達(dá)組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；尿酸水平≤270 μmol/L的患者，其LncRNA ANRIL相對(duì)表達(dá)量明顯低于尿酸水平為271～419 μmol/L和≥420 μmol/L患者，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。尿酸水平為271～419 μmol/L與≥420μmol/L患者LncRNA ANRIL相對(duì)表達(dá)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；隨訪結(jié)束時(shí)，LncRNA ANRIL高表達(dá)患者預(yù)后不良發(fā)生率（38.29%）明顯高于低表達(dá)患者（18.86%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：LncRNA ANRIL在腦梗死伴高尿酸血癥患者中的表達(dá)與患者血清尿酸水平存在一定的相關(guān)性，LncRNA ANRIL高表達(dá)可能是腦梗死患者預(yù)后的不良指征。

【關(guān)鍵詞】 腦梗死； LncRNA ANRIL； 尿酸； 預(yù)后

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.24.019 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2018）24-00-02

尿酸（Uric Acid，UA）是嘌呤核苷酸的最終產(chǎn)物，是DNA，RNA和細(xì)胞能量?jī)?chǔ)存的主要成分[1]。UA在生物體內(nèi)發(fā)揮著抗氧化作用，包括清除羥自由基，過(guò)氧化氫和過(guò)氧亞硝酸鹽、抑制芬頓反應(yīng)、過(guò)渡金屬的螯合、防止脂質(zhì)過(guò)氧化等[2]。急性腦梗死患者常伴發(fā)血清尿酸含量異常[3]。目前腦梗死患者血清尿酸水平與預(yù)后的相關(guān)性的研究成果是矛盾的。UA在短暫性腦缺血后的大鼠中具有神經(jīng)保護(hù)作用，且可與阿替普酶產(chǎn)生協(xié)同作用[4]。一些研究顯示，UA和腦梗死患者死亡率增加，而另外一些則提示高尿酸血癥患者的預(yù)后不良被更為普遍或不受控制的危險(xiǎn)因素所影響[5-6]。這些研究結(jié)果也反映了研究中UA評(píng)估時(shí)機(jī)的不同，結(jié)果定義的不一致或卒中分級(jí)差異以及治療藥物的區(qū)別使用。目前，lncRNA被簡(jiǎn)??單分類為長(zhǎng)于200個(gè)核苷酸的轉(zhuǎn)錄本，具有不明顯的編碼潛力，部分lncRNA被證實(shí)與血管疾病的發(fā)生有關(guān)[7]。其中，lncRNA ANRIL被發(fā)現(xiàn)可調(diào)控血管再狹窄的發(fā)生發(fā)展，并且在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程中不可或缺[8]。本研究旨在觀察lncRNA ANRIL在腦梗死伴高尿酸血癥患者中的表達(dá)變化，分析其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年5月-2017年5月在筆者所在醫(yī)院確診為急性腦梗死的患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病3 d內(nèi)收住入院，且經(jīng)CT等影像學(xué)檢查確診為缺血性腦卒中；年齡≥20歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴發(fā)腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血、合并惡性腫瘤、合并嚴(yán)重肺、肝臟等主要臟器功能不全、合并嚴(yán)重感染及不同意配合研究患者。入組患者男53例，女47例，年齡41～78歲，平均（59.3±5.1）歲。本研究經(jīng)患者本人或其家屬知情同意，由醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)實(shí)施。以Real-timePCR檢測(cè)患者血清中l(wèi)ncRNA ANRIL表達(dá)水平，以lncRNA ANRIL相對(duì)表達(dá)中位數(shù)為臨界值，分為高表達(dá)組及低表達(dá)組。其中高表達(dá)組47例，男28例，女19例；年齡41～78歲，平均（59.13±5.21）歲；低表達(dá)組53例，男30例，女23例；年齡40～78歲，平均（60.23±4.34）歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

入院時(shí)以Real-time PCR測(cè)定所有患者血清lncRNAANRIL水平、全自動(dòng)生化儀測(cè)定血尿酸水平，以男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L判定為尿酸增高。所有患者入院后均給予有氧支持、體溫控制、維持水電解質(zhì)平衡、控制血糖、改善腦循環(huán)等規(guī)范化治療。出院后對(duì)患者進(jìn)行隨訪，為期1年。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

以改良Rankin量表（mRS）對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行分級(jí)：1分，未見(jiàn)明顯殘障、恢復(fù)良好，日常生活及工作均可獨(dú)立完成；2分，輕度殘障，日常生活可基本完成但是難以勝任工作；3分，中度殘障，可獨(dú)立行走或在器械輔助下行走以及穿衣吃飯，無(wú)法完成更復(fù)雜的項(xiàng)目；4分，重度殘障，日常生活需別人幫助；5分，嚴(yán)重殘障，大小便失禁、長(zhǎng)期臥床，需要護(hù)理；6分，死亡。以mRS<2分為預(yù)后良好，≥3分者為預(yù)后不良。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料用 （x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，采用Fisher精確檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 差異表達(dá)lncRNA ANRIL患者尿酸水平比較

lncRNA ANRIL低表達(dá)組患者血清尿酸水平明顯低于高表達(dá)組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)圖1。

2.2 不同尿酸水平患者血清lncRNA ANRIL表達(dá)水平比較

尿酸水平≤270 μmol/L的患者，其LncRNA ANRIL相對(duì)表達(dá)量明顯低于尿酸水平為271～419 μmol/L和≥420 μmol/L患者，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。尿酸水平為271～419 μmol/L與≥420μmol/L患者LncRNA ANRIL相對(duì)表達(dá)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.3 差異表達(dá)lncRNA ANRIL及不同尿酸水平患者預(yù)后比較

隨訪結(jié)束時(shí)，LncRNA ANRIL高表達(dá)患者預(yù)后不良發(fā)生率（38.29%）明顯高于低表達(dá)患者（18.86%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

長(zhǎng)鏈非編碼RNA，即長(zhǎng)度在200個(gè)核苷酸以上的非蛋白質(zhì)編碼RNA，被認(rèn)為參與了包括細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖在內(nèi)的許多生物學(xué)過(guò)程[9]。Carnal ANRIL廣泛存在于各種人類癌癥中，其過(guò)度表達(dá)被認(rèn)為是乳腺癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤和其他幾種癌癥的驅(qū)動(dòng)因素之一。研究發(fā)現(xiàn)ANRIL可調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，隨后ANRIL在血管疾病中的作用被逐漸揭示[10]。在腦梗死患者中，ANRIL過(guò)表達(dá)可影響血管再生，造成腦梗死合并2型糖尿病患者預(yù)后不良[11]。在本研究中，也證實(shí)了高lncRNA ANRIL與患者預(yù)后不良的相關(guān)性（P<0.05）。本組圖1結(jié)果反映出，血清尿酸水平表達(dá)與lncRNA ANRIL表達(dá)正相關(guān)，尿酸水平高表達(dá)，其lncRNA ANRIL也呈現(xiàn)高水平表達(dá)（P<0.05），而尿酸水平偏低時(shí)LncRNA ANRIL表達(dá)亦偏低（P<0.05），這一現(xiàn)象可能與ANRIL與NF-κB之間的調(diào)控作用有關(guān)。腦梗死患者若伴發(fā)高尿酸血癥，NF-κB信號(hào)通路多出現(xiàn)過(guò)度激活，造成腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6等炎癥因子過(guò)度釋放，這一過(guò)程被認(rèn)為是高尿酸血癥影響腦梗死患者預(yù)后的機(jī)制之一。其中，TNF-α水平升高可誘導(dǎo)LncRNA ANRIL激活，而lncRNA ANRIL可以通過(guò)與信號(hào)傳導(dǎo)蛋白的功能域直接相互作用，影響NF-κB的表達(dá)，形成反向調(diào)控機(jī)制，進(jìn)而影響凝血、血管再通等多個(gè)生物學(xué)過(guò)程[12]。

流行病學(xué)研究證實(shí)，糖代謝異常是影響腦梗死患者預(yù)后的重要原因之一，LncRNA ANRIL可藉由調(diào)控NF-κB對(duì)腦梗死患者的血糖代謝產(chǎn)生影響。目前的研究認(rèn)為，腦梗死急性期出現(xiàn)的高血糖是患者預(yù)后的不良因素。表2結(jié)果顯示，LncRNA ANRIL高表達(dá)患者預(yù)后不良發(fā)生率（38.29%）要明顯高于低表達(dá)患者（18.86%），這說(shuō)明高尿酸水平患者，其預(yù)后普遍不良。高血糖可造成神經(jīng)細(xì)胞的缺血改變、加重神經(jīng)元損害，其引發(fā)的代謝異?？赡軐?duì)梗死灶的轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生不利影響，還被認(rèn)為與梗死后的出血轉(zhuǎn)換密切相關(guān)，造成更差的臨床結(jié)局。LncRNA ANRIL對(duì)糖代謝的調(diào)控作用可能亦是其影響腦梗死患者預(yù)后的機(jī)制之一。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)LncRNA ANRIL在腦梗死伴高尿酸血癥患者中的表達(dá)與患者血清尿酸水平存在密切相關(guān)，LncRNA ANRIL高表達(dá)可能造成腦梗死患者預(yù)后不良，鑒于血清尿酸水平在預(yù)測(cè)腦梗死患者預(yù)后方面的爭(zhēng)議性，血清LncRNA ANRIL水平監(jiān)測(cè)可能為腦梗死患者預(yù)后評(píng)估提供新的視角。

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（收稿日期：2018-06-24）