對比曲馬多與哌替啶治療婦產(chǎn)科手術(shù)后寒戰(zhàn)隨機對照研究的Meta分析

陳梓軒，黃婷，王帥，朱耀魁，黃高廷

（1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬何賢紀念醫(yī)院麻醉科，廣東 廣州 511400；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，廣東 廣州 510630）

寒戰(zhàn)是機體肌肉自發(fā)、持續(xù)、不規(guī)則收縮的一種生理應(yīng)激反應(yīng)，表現(xiàn)為肌肉收縮和痙攣性發(fā)抖等，發(fā)生率約為5%～65%，可對術(shù)后患者的生理、心理康復(fù)不利影響，降低手術(shù)預(yù)后。目前多選用曲馬多與哌替啶進行預(yù)防和治療，本研究就近年來曲馬多與哌替啶防治婦產(chǎn)科手術(shù)后寒戰(zhàn)的臨床隨機對照研究，對其治療效果及其藥物不良反應(yīng)作出評價，從而為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索及篩選 檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普等中文數(shù)據(jù)庫以及PubMed、Embase等外文數(shù)據(jù)庫。檢索時間為2003年1月至2018年3月，限中英文文獻。檢索檢詞及其自由詞，主題詞包括曲馬多、哌替啶、寒戰(zhàn)；tramadol，meperidine，shiver or rigor，自由詞（略）。限定為隨機對照試驗。根據(jù)納入及排除標準，確定本次Meta分析的研究。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 限定時間為2003年1月至2018年3月公開發(fā)表的研究，限中英文文獻；試驗為隨機、對照，并包含曲馬多與哌替啶為試驗對照組；所有研究試驗對象為行婦產(chǎn)科手術(shù)后寒戰(zhàn)的婦女患者。

1.2.2 排除標準 ①回顧性的、對照設(shè)置錯誤、非隨機和（或）隨機方法不正確的文獻；②對照組未采用哌替啶，而是采用其他如安慰劑、右美托咪定等藥物；③研究數(shù)據(jù)缺失或有誤。

1.3 質(zhì)量評價 依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0進行研究質(zhì)量評價，依據(jù)4個方面：①是否采用正確的隨機分配方法；②是否正確地進行分配隱藏；③是否采用盲法，以及對哪些人進行了盲法；④隨訪及失訪情況。分別由2位評價員獨立評級，并進行交叉核對，如遇分歧再由第3位評價員協(xié)助評級，評估納入研究的偏倚性大小等級（A級/B級/C級）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager5.3軟件對各項指標進行Meta分析。計數(shù)資料采用優(yōu)勢比（OR）表示。分析各項指標的森林圖Q檢驗，依據(jù)P值、I2值進行異質(zhì)性檢驗：不存在異質(zhì)性（P＞0.1和I2＜50%）則選用固定效應(yīng)模型分析，反之則采用隨機效應(yīng)模型，必要時行亞組分析異質(zhì)性的原因及其來源。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 根據(jù)題目、摘要及排除標準，最終共有18個獨立的臨床隨機對照試驗進入本次Meta分析，見表1，圖1。共1 249例婦產(chǎn)科手術(shù)后寒戰(zhàn)患者進入本次研究，曲馬多組624例，哌替啶組625例。

表1 納入研究的基本資料Table 1 Basic information from eligible studies

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的質(zhì)量評價 所納入的18篇文獻均提及隨機對照研究，有4篇提及分組方法（計算機隨機或隨機數(shù)字法）。研究質(zhì)量評價結(jié)果，共3篇A級，4篇B級，11篇C級（見表2）。

2.3 臨床療效 曲馬多組在婦產(chǎn)科手術(shù)后寒戰(zhàn)的治療上顯著優(yōu)于哌替啶組（P=0.000 2，OR=0.50，95%CI：0.34～0.72），見圖2。漏斗圖表明各項指標未有顯著性發(fā)表偏倚，見圖3。

2.4 不良反應(yīng) 曲馬多組與哌替啶組分別在惡心、嘔吐的發(fā)生率上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.97，95%CI：0.51～1.87，P=0.93）、（OR=0.96，95%CI：0.62～1.47，P=0.84），其漏斗圖表明分別有3項、1項研究指標存在顯著性發(fā)表偏倚，見圖4～7。而在眩暈、嗜睡等方面，曲馬多組顯著低于哌替啶組（OR=0.17，95%CI：0.10～0.29，P＜0.000 01）。其漏斗圖表明各項指標有2項研究指標存在顯著性發(fā)表偏倚，見圖8～9。

表2 入選文獻的質(zhì)量評價Table 2 Quality evaluation of selected literature

圖2 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產(chǎn)科手術(shù)后寒戰(zhàn)的森林圖Figure 2 Forest plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of chills after obstetrics and gynecology

圖3 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產(chǎn)科手術(shù)后寒戰(zhàn)的漏斗圖Figure 3 Funnel plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of chills after obstetrics and gynecology

圖4 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產(chǎn)科手術(shù)后惡心的漏斗圖Figure 4 Funnel plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of nausea after gynecological surgery

圖5 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產(chǎn)科手術(shù)后惡心的森林圖Figure 5 Forest plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of nausea after gynecological surgery

圖6 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產(chǎn)科手術(shù)后嘔吐的森林圖Figure 6 Forest plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of vomiting after gynecological surgery

圖7 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產(chǎn)科手術(shù)后嘔吐的漏斗圖Figure 7 Funnel plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of vomiting after gynecological surgery

圖8 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產(chǎn)科手術(shù)后眩暈的漏斗圖Figure 8 Funnel plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of dizziness after gynecological surgery

圖9 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產(chǎn)科手術(shù)后眩暈的森林圖Figure 9 Forest plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of dizziness after gynecological surgery

3 討論

寒戰(zhàn)是機體骨骼肌不自主、自發(fā)性顫動的一種應(yīng)激反應(yīng)，也是婦產(chǎn)科手術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率可高達40%～60%[19]，不利于患者手術(shù)預(yù)后及術(shù)后生理、心理康復(fù)，不僅增加機體代謝及氧耗量，易造成肌內(nèi)乳酸累積，而且不利于手術(shù)切口愈合，增加出血的風(fēng)險，亦增加患者痛感和對手術(shù)療效、術(shù)后恢復(fù)的不安與焦慮等。寒戰(zhàn)的發(fā)病機制目前尚不明確，可能與大腦體溫調(diào)節(jié)中樞功能紊亂有關(guān)，中心低體溫或皮膚體表性散熱增加被認為是促發(fā)寒戰(zhàn)的主要因素，其他還包括：年齡、過度鎮(zhèn)靜或深度麻醉、手術(shù)室或體液溫度過低等。采用藥物和物理加溫法（如：加溫毛毯、輻射熱等）等多種策略可減少其發(fā)生的機率[20]。藥物多選擇曲馬多、哌替啶、嗎啡、芬太尼、右美托咪定等，但其婦產(chǎn)科手術(shù)后寒戰(zhàn)的療效和不良反應(yīng)的報道不一。

本研究共納入18個已完成的關(guān)于曲馬多和哌替啶用于防治婦產(chǎn)科手術(shù)后寒戰(zhàn)的臨床療效和藥物不良反應(yīng)分析的隨機對照試驗，共包括1 249例患者。研究結(jié)果顯示：曲馬多和哌替啶在治療寒戰(zhàn)方面均具有一定的療效，但曲馬多優(yōu)于哌替啶（P=0.000 2），值得在臨床上推廣。不良反應(yīng)方面，兩組在惡心、嘔吐的發(fā)生率上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而在嗜睡、眩暈方面，哌替啶組的發(fā)生率明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）。

曲馬多是具有弱阿片類受體親和性的中樞性鎮(zhèn)痛藥，其抗寒顫機制可能為抑制中樞單胺類激素的再攝取，在其5-羥色胺能或去甲腎上腺素能活性或兩者協(xié)同介導(dǎo)下，正性調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸小體內(nèi)去甲腎上腺素和5-羥色胺濃度，提高機體寒戰(zhàn)閾值。對于哌替啶，則可能是通過除了μ-受體以外的受體（如K-受體等）所介導(dǎo)產(chǎn)生抗寒顫作用，且其并不隨著哌替啶劑量的降低而發(fā)生逆轉(zhuǎn)效應(yīng)，而必須依靠高劑量納洛酮來實現(xiàn)[1]。雖然哌替啶是目前抗寒戰(zhàn)作用最強的阿片類藥物，但其較多的不良反應(yīng)，特別是其可通過胎盤循環(huán)進入胎兒，影響新生兒的Apgar評分，限制其在產(chǎn)科手術(shù)中的臨床應(yīng)用。

綜上所述，寒戰(zhàn)是婦產(chǎn)科術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，其高發(fā)率可能與交感神經(jīng)阻滯或周圍血管舒張，增加皮膚血流量繼發(fā)熱損失，導(dǎo)致機體中心體溫降低有關(guān)。在本次研究中，在藥物選擇上，雖然在惡心、嘔吐的發(fā)生率兩者差異無顯著性，但曲馬多比哌替啶可更有效地控制術(shù)后寒戰(zhàn)，頭暈、嗜睡的發(fā)生率更低，而且其亦屬于非管制類阿片類藥物，無明顯鎮(zhèn)靜和呼吸抑制的不良反應(yīng)，可更安全地防治患者婦產(chǎn)科手術(shù)后寒戰(zhàn)，值得在臨床上推廣使用。

然而，本研究亦存在一定的局限性。本Meta分析方法學(xué)評價結(jié)果顯示僅3個試驗質(zhì)量較高，大部分隨機對照試驗尚未說明具體的隨機分配隱藏方法或行雙盲對照等，可能存在選擇性偏倚或發(fā)表偏倚，例如本次研究中，兩者在頭暈、嗜睡發(fā)生率上的數(shù)據(jù)分析。而且，在惡心發(fā)生率方面的分析，顯示存在中度異質(zhì)性（I2=52%），遂采用隨機效應(yīng)模型，故數(shù)據(jù)結(jié)果可能顯得更為“保守”。另外，兩種藥物濃度的選擇亦可能對研究結(jié)論有一定的影響。