膽汁酸與慢性功能性便秘

韓國(guó)超,江 濱

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210029;2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,江蘇 南京 210001)

慢性功能性便秘(chronic functional constipation，CFC)是一種病因繁多、病機(jī)復(fù)雜、以排便障礙為主要癥狀且多伴有精神心理異常的疾病，屬于臨床上難治性疾病，嚴(yán)重影響以老年女性為主要發(fā)病群體患者的生活質(zhì)量并且造成精神心理障礙。便秘患病率在亞洲為8.75%，老年女性為主要發(fā)病人群，尤其是65歲以后的女性[1]。目前關(guān)于CFC發(fā)病機(jī)制的研究已經(jīng)涉及多個(gè)方面，而關(guān)于膽汁酸(bile acids，BA)對(duì)CFC調(diào)節(jié)作用的研究甚少。

1 BA的分類和合成

BA是膽汁中一類主要固體鹽類物質(zhì)，也是一種信號(hào)分子，在促進(jìn)脂類消化吸收，抑制膽管和腸道細(xì)

菌過度增長(zhǎng)和菌群移位，以及促進(jìn)腸蠕動(dòng)和腸分泌中起重要作用。BA根據(jù)不同的分類方法，有不同的名稱，主要按照來源、結(jié)構(gòu)和疏水性進(jìn)行分類。正常人每天在肝細(xì)胞中合成的BA為0.4～0.6 g，排入到腸道中的BA絕大多數(shù)在回腸末端特異性吸收，每天從糞便中排出的BA為0.4～0.6 g[2]，每天丟失的BA通過肝臟合成的BA來補(bǔ)充[3]，BA的肝腸循環(huán)(enterohepatic circulation，EHC)使得肝臟中每天有限合成的BA充分發(fā)揮作用，有效解決BA合成有限的難題。BA在肝細(xì)胞中由膽固醇代謝后主要經(jīng)典途徑合成，受BA負(fù)反饋調(diào)節(jié)，替代途徑也稱酸性途徑，不受BA負(fù)反饋調(diào)節(jié)，具體流程見下圖1。

2 BA含量平衡的維持

體內(nèi)BA含量平衡的維持主要依靠受體負(fù)反饋調(diào)節(jié)和EHC。BA受體分為細(xì)胞膜受體和核受體，核受體中法尼醇受體(FXR)主要調(diào)節(jié)BA的合成和BA的EHC，組成性雄烷受體(CAR)和孕烷X受體(PXR)可以調(diào)節(jié)膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體降低細(xì)胞內(nèi)膽酸濃度，肝X受體(LXRc)通過影響CYP7A1通路調(diào)節(jié)BA合成，維生素D受體(VDR)可以通過激活回腸末端Na/膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(ASBT)增強(qiáng)BA轉(zhuǎn)運(yùn)和重吸收；BA的膜受體主要指G蛋白耦聯(lián)膽汁酸受體(G protein-coupled bile acid receptor 5，TGR5)[4-5]，在維持BA含量平衡及BA生成中起到作用[6]。人體的EHC也起到維持BA含量平衡的作用，其中回腸Na/膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(ASBT)被動(dòng)吸收回腸末端BA進(jìn)入門靜脈血，鈉離子-牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NTCP)將門靜脈血液中BA轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)，膽鹽輸出泵(bile saltexport pump，BSEP)將肝細(xì)胞內(nèi)BA轉(zhuǎn)運(yùn)至膽管，然后貯存于膽囊中，當(dāng)進(jìn)食后分泌至小腸，形成BA的EHC。

圖1 膽汁酸的生物合成

3 TGR5和ASBT

3.1TGR5 TGR5由腸道肥大細(xì)胞產(chǎn)生后與BA結(jié)合能激活細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)從而影響腸道膽堿能神經(jīng)元和氮能神經(jīng)元、平滑肌等增加腸蠕動(dòng)[7]。TGR5基因敲除小鼠與野生型小鼠相比膽酸池減少，這表明TGR5有對(duì)BA平衡的調(diào)節(jié)作用，但兩者糞便中BA含量不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。另外也有研究表明CFC患者便秘癥狀的嚴(yán)重程度與人結(jié)腸中TGR5表達(dá)程度具有負(fù)關(guān)聯(lián)性[9]，即說明患者便秘癥狀越嚴(yán)重，則TGR5表達(dá)越少，所以CFC患者的治療可以通過激活TGR5或增加TGR5表達(dá)。有研究進(jìn)一步證明BA激活TGR5后作用于神經(jīng)遞質(zhì)五羥色胺(5-TH)可以調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)功能[10]，Alemi等[11]也提出類似的觀點(diǎn)，Alemi認(rèn)為BA可直接調(diào)節(jié)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，BA與TGR5結(jié)合后可產(chǎn)生5-HT和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)從而促進(jìn)結(jié)腸蠕動(dòng)，野生小鼠在排便次數(shù)和結(jié)腸運(yùn)動(dòng)方面顯著高于敲除TGR5基因小鼠。

3.2ASBT 人ASBT基因在精確定位于13q33[12]，由ASBT基因表達(dá)的ASBT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在人類主要分布在回腸末端、膽管和腎近曲小管等處[13]，也稱IBAT或SLC10A2(第10個(gè)溶質(zhì)載體家族2號(hào)成員)，負(fù)責(zé)回腸末端大部分BA重吸收，在EHC中起到主要作用，其中肝細(xì)胞核因子(hepatic nuclear factor-1α，HNF-1α)在ASBT基因的表達(dá)中起到調(diào)控作用，當(dāng)HNF-1α缺失后引起B(yǎng)A的吸收障礙時(shí)糞便和尿中BA排泄量增加[14]。SLC10A2基因敲除小鼠比野生小鼠糞便中總BA排泄量要多，其機(jī)制可能是由于EHC障礙引起回腸末端的BA重吸收不能[15]。

4 CFC患者腸道中BA的變化

CFC患者回腸末端BA含量不在有效濃度范圍之內(nèi)，引起結(jié)腸蠕動(dòng)和分泌功能下降。Wong等[16]發(fā)現(xiàn)BA的合成與CFC有關(guān)，減少肝細(xì)胞BA的合成會(huì)引起糞便中BA排泄降低，糞便中BA排泄減少說明結(jié)腸中BA不足，導(dǎo)致結(jié)腸蠕動(dòng)及分泌功能下降。王翰瑜等[17]認(rèn)為患者腸道中BA含量的減少導(dǎo)致便秘，相反，患者出現(xiàn)腹瀉癥狀則腸道中BA含量增加。另外Wong等[16]發(fā)現(xiàn)便秘型腸易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome Constipation，IBS-C)患者腸道中BA分泌少于腹瀉型腸易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome Dirrahea，IBS-D)患者，這也說明腸道中BA含量的多少與便秘和腹瀉癥狀相關(guān)。肝臟分泌膽汁到小腸的過程中出現(xiàn)障礙，會(huì)引起脂肪瀉，這主要是由于小腸中膽鹽減少引起脂類消化吸收不良造成[18]。基于上面分析，我們認(rèn)為BA在胃腸道中具有雙重作用，即腸道中BA濃度在一定范圍內(nèi)減少會(huì)發(fā)生CFC，不在此范圍內(nèi)則產(chǎn)生腹瀉，但腸道中BA治療CFC的有效濃度范圍尚有待進(jìn)一步研究。

5 調(diào)節(jié)結(jié)腸內(nèi)BA治療CFC的機(jī)制

回腸末端ASBT抑制劑通過抑制ASBT特異性吸收回腸末端BA，引起B(yǎng)A肝腸循環(huán)障礙，使結(jié)腸內(nèi)BA濃度增加到治療CFC有效的濃度范圍之內(nèi)[19-21]或者TGR5受體激動(dòng)劑激活cAMP通路促進(jìn)5-TH分泌，增加腸蠕動(dòng)和腸分泌[22-23]。結(jié)腸內(nèi)BA發(fā)揮治療CFC的機(jī)制主要包括兩條，一種途徑是增加腸分泌：BA可增加結(jié)腸分泌和黏膜通透性[24]。另外一種方式是增加腸蠕動(dòng)：Alemi等[11]研究指出，BA可直接調(diào)節(jié)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)。

6 增加結(jié)腸BA分泌

6.1回腸ASBT抑制劑 目前臨床及實(shí)驗(yàn)研究中主要回腸ASBT抑制劑包括：①甾體結(jié)構(gòu)的ASBT抑制劑：鵝去氧膽酸-3-磺酸鹽、膽汁酸二聚物S-0960和膽汁酸三聚體、膽汁酸衍生物BRL-39924A,通過抑制BA回吸收阻礙BA的肝腸循環(huán)，增加糞便中BA的排泄[25-27]。②非甾體結(jié)構(gòu)的ASBT抑制劑。萘酚類衍生物S-8921大鼠體內(nèi)試驗(yàn)表明，其能明顯阻斷BA腸肝循環(huán)，增加結(jié)腸中BA水平[19-20]；苯并硫類衍生物中2164u90是較早發(fā)現(xiàn)的ASBT抑制劑[28-29]，之后又有GW264、GW577和SC-70112等被合成[30]，而SC-435由于季銨鹽的引入，在溶解性[30]和藥理活性[31]兩方面都得以增強(qiáng)，能夠減小膽酸池，增加結(jié)腸中BA濃度[21]，表現(xiàn)出很強(qiáng)的抑制ASBT對(duì)BA攝取的能力；喹啉類衍生物21e和R-1446224由S-8921和SC-435改進(jìn)而來，是有效的非系統(tǒng)性ASBT抑制劑，可減少BA的重吸收，增加糞便中排出BA的含量[32-33]；奧沙拉嗪(olsalazine)為劑量依賴性ASBT抑制劑，隨藥物濃度升高而抑制作用增強(qiáng)；環(huán)孢素A也是ASBT抑制劑；A3309屬于ASBT抑制劑，多個(gè)研究證實(shí)[34-35]其在CFC和IBS-C患者臨床試驗(yàn)中有較好的療效，能夠減少患者的腸道傳輸時(shí)間，主要表現(xiàn)在促進(jìn)腸蠕動(dòng)和排便方面。在第I階段藥物臨床試驗(yàn)中，從藥物的安全性和耐受性等方面驗(yàn)證了elobixibat可以減少回腸BA重吸收，增加腸蠕動(dòng)和腸分泌[34]。IIa期臨床藥物試驗(yàn)，對(duì)比了其在15 mg和20 mg不同劑量的適應(yīng)證與不良反應(yīng)，結(jié)果表明均能加速腸道蠕動(dòng)，誘導(dǎo)松散的大便，減少便秘發(fā)生率，最常見的不良反應(yīng)是腹痛腹瀉[36]。IIb期臨床藥物試驗(yàn)，對(duì)比了5 mg，10 mg或15 mg不同劑量的結(jié)果，顯示均可促進(jìn)結(jié)腸蠕動(dòng)，15 mg可以改善腹脹癥狀，也會(huì)引起輕中度的腹痛，但是不存在嚴(yán)重不良事件[35]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)[37]，從世界范圍內(nèi)招募了1 700名志愿者進(jìn)行了大范圍長(zhǎng)期的藥物的療效和安全性證實(shí)性研究，此項(xiàng)試驗(yàn)已經(jīng)在2014年底完成。

6.2TGR5激動(dòng)劑 TGR5激動(dòng)劑根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為甾體類(膽汁酸類似物和三萜類天然產(chǎn)物)和非甾體類(3-芳基-4-異噁唑甲酰胺類、2-芳基-3-氨甲基喹啉類)[38]。BA是TGR5激動(dòng)劑，各種不同BA激動(dòng)TGR5效果逐漸減弱順序?yàn)椋菏懰?脫氧膽酸>鵝去氧膽酸>膽酸>熊去氧膽酸[39]。慢性便秘患者隨機(jī)接受為期四周鵝去氧膽酸(CDCA)(750 mg/d，分三次服用)或安慰劑的治療，CDCA治療組顯著地增加大便次數(shù)并減少大便的黏稠度，而安慰劑組沒有有效地改善患者的排便習(xí)慣，這說明CDCA的導(dǎo)瀉作用在慢性便秘的治療中是起作用的，但是有一些患者出現(xiàn)腹瀉，有些患者并沒有改善排便頻率，這還需要進(jìn)一步研究，以確定最合適每個(gè)患者的劑量[40]。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中已經(jīng)評(píng)估了CDCA對(duì)60名健康志愿者胃腸道和結(jié)腸功能的影響，分別給予CDCA 500 mg、CDCA 1 000 mg和安慰劑為期4 d的療效觀察，結(jié)果顯示CDCA明顯加速結(jié)腸傳輸時(shí)間，并呈劑量依賴性增加，在改善排便方面效果甚佳[41]。另外一項(xiàng)雙盲對(duì)照研究中顯示，36例女性便秘型腸易激綜合患者CDCA治療組結(jié)腸傳輸速度加快和腸道功能改善，然而不幸的是，超過40%的CDCA治療組的患者表現(xiàn)出腹部疼痛，并且這些不良反應(yīng)是否可以通過降低劑量來緩解仍有待確定[42]。BA對(duì)腸道蠕動(dòng)及體液電解質(zhì)分泌的影響是有眾所周知的，并且BA的改變可能參與便秘的病理生理過程，但是沒有確鑿的證據(jù)證明臨床相關(guān)濃度的BA誘導(dǎo)結(jié)腸癌的發(fā)生[43]。

7 展 望

補(bǔ)充特定BA類似物或使用抑制回腸BA重吸收的藥物將有益于便秘患者，因此TGR5激動(dòng)劑和ASBT抑制劑在治療CFC方面具有良好應(yīng)用前景，其可通過部分阻斷BA的肝腸循環(huán)和增加進(jìn)入結(jié)腸中的BA濃度來促進(jìn)腸蠕動(dòng)和腸分泌，但是具有治療CFC作用的結(jié)腸中有效的BA濃度范圍尚不確切，因此，應(yīng)用TGR5激動(dòng)劑及ASBT抑制劑治療CFC仍然需要進(jìn)一步研究。