隱腦鎮(zhèn)痛湯輔助兩性霉素B鞘內(nèi)注射治療新型隱球菌性腦膜炎的臨床研究

孔祥芳，肖 娟，張麗敏

(河北省定州市人民醫(yī)院，河北 定州 073000)

新型隱球菌性腦膜炎是臨床常見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染性疾病，其起病隱匿、頑固難治，常表現(xiàn)出明顯顱內(nèi)壓升高，若不采取及時(shí)有效治療，易進(jìn)展為腦積水，甚至出現(xiàn)腦疝，威脅患者生命安全[1]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常應(yīng)用氟胞嘧啶、兩性霉素B等抗真菌藥物治療新型隱球菌性腦膜炎，能在一定程度上控制患者病情，但其毒副作用較多且重，致殘率和病死率仍較高[2]。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療本病具有獨(dú)特理論和應(yīng)用基礎(chǔ)，注重整體調(diào)節(jié)和辨證施治，能明顯緩解臨床癥狀，減輕炎癥反應(yīng)[3]。本研究觀(guān)察了隱腦鎮(zhèn)痛湯輔助兩性霉素B鞘內(nèi)注射治療新型隱球菌性腦膜炎的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2014年11月—2016年10月我院診治的92例新型隱球菌性腦膜炎患者，均符合《神經(jīng)病學(xué)》中關(guān)于新型隱球菌性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：慢性或亞急性起病，表現(xiàn)為頭痛，并伴有惡心、低熱、嘔吐和腦膜刺激征；影像學(xué)檢查提示腦實(shí)質(zhì)內(nèi)存在局限性炎癥病灶和腦膜增強(qiáng)反應(yīng)；腦脊液常規(guī)生化檢查顯示明顯“三高一低”(壓力、蛋白和細(xì)胞數(shù)高，糖低)，腰椎穿刺檢查表明顱內(nèi)壓增高；病原學(xué)檢查腦脊液直接涂片墨汁染色檢出隱球菌(+)或腦脊液培養(yǎng)出現(xiàn)隱球菌生長(zhǎng)。所有患者年齡≤70歲，均自愿簽署知情同意書(shū)。排除長(zhǎng)期服用皮質(zhì)激素和廣譜抗生素者；合并嚴(yán)重心、腎、肝、肺功能不全；伴有顱內(nèi)腫瘤、化膿性腦膜炎等其他腦部器質(zhì)性病變者；合并糖尿病、肝硬化、老年病或惡性腫瘤者；長(zhǎng)期靜脈置管或長(zhǎng)期透析者；顯著免疫功能低下或獲得性免疫缺陷綜合征者。隨機(jī)將92例新型隱球菌性腦膜炎患者分為2組：對(duì)照組46例，男27例，女19例；年齡15～69(41.38±5.09)歲；病程1～7(2.61±0.44)月。研究組46例，男24例，女22例；年齡16～68(40.75±4.98)歲；病程1～8(2.73±0.48)月。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組給予兩性霉素B(國(guó)藥準(zhǔn)字H13020285，華北制藥股份有限公司)鞘內(nèi)注射治療，起始量0.1 mg，先用注射用水稀釋溶解，然后加入到5 mL滅菌生理鹽水中，同時(shí)加入5 mg地塞米松(國(guó)藥準(zhǔn)字H31020526，上海通用藥業(yè)股份有限公司)，行鞘內(nèi)注射，注射時(shí)間>30 min，每天增加0.1 mg，直到用量為1.0 mg或患者出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)，每周注射2次。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用隱腦鎮(zhèn)痛湯治療，處方：車(chē)前草30 g、焦三仙15 g、羌活10 g、天麻10 g、川芎10 g、獨(dú)活10 g、半夏10 g、蔓荊子10 g、炒白術(shù)9 g、生姜3 g，每天1劑，常規(guī)水煎，煎藥3次，共過(guò)濾得250 mL煎液，分早晚2次口服。2組均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3觀(guān)察指標(biāo) ①參照相關(guān)文獻(xiàn)[5]，評(píng)估2組治療后臨床療效。治愈：臨床癥狀和體征消失，連續(xù)3次腦脊液涂片培養(yǎng)顯示隱球菌為陰性；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀和體征明顯改善，但腦脊液涂片培養(yǎng)顯示隱球菌有陰性和陽(yáng)性；無(wú)效：臨床癥狀和體征無(wú)明顯改善，腦脊液涂片培養(yǎng)顯示隱球菌持續(xù)陽(yáng)性，甚至計(jì)數(shù)升高，患者出現(xiàn)腦疝，甚至死亡?？傆行橹斡?好轉(zhuǎn)之和。②2組治療前后均行腰椎穿刺術(shù)，抽取側(cè)臥位腰池腦脊液，進(jìn)行腦脊液常規(guī)生化檢查，包括壓力、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和隱球菌計(jì)數(shù)。③將抽取的新鮮腦脊液放入無(wú)菌管中，以4 000 r/min速度離心10 min，收集上清液樣本，置于-70 ℃冰箱中待測(cè)，應(yīng)用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)干擾素(IFN)-γ、白細(xì)胞介素(IL)-10和IL-12水平。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 治療后，研究組治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療后臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組腦脊液常規(guī)生化檢查比較 治療前，2組腦脊液壓力、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和隱球菌計(jì)數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，2組壓力、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和隱球菌計(jì)數(shù)均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后腦脊液常規(guī)生化檢查比較

注：1 mmH2O=0.0098 kPa。

2.32組腦脊液炎癥因子水平比較 治療前，2組腦脊液IFN-γ、IL-10和IL-12水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組IFN-γ水平均較治療前顯著升高(P均<0.05)，IL-10和IL-12水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組IFN-γ水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，IL-10和IL-12水平均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

3 討 論

新型隱球菌的致病性主要是因其有強(qiáng)大的毒力因子促使菌體逃脫機(jī)體免疫系統(tǒng)，從而在患者體內(nèi)存活和繁殖，最終引起新型隱球菌性腦膜炎出現(xiàn)。新型隱球菌性腦膜炎能導(dǎo)致產(chǎn)生多種功效的細(xì)胞因子，進(jìn)而構(gòu)成一個(gè)病理性和生理性的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，介導(dǎo)形成致病和防御機(jī)制，參與損害繼發(fā)性器官[6]。IFN-γ、IL-10和IL-12細(xì)胞炎癥因子均在新型隱球菌性腦膜炎的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，新型隱球菌計(jì)數(shù)和IFN-γ水平呈負(fù)相關(guān)，IFN-γ能抑制組織細(xì)胞炎癥反應(yīng)和誘導(dǎo)產(chǎn)生巨噬、單核細(xì)胞趨化因子，從而介導(dǎo)抗隱球菌作用，有助于控制感染[7]。新型隱球菌中毒力因子含有的莢膜多糖成分能活化B淋巴細(xì)胞，刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生抗炎因子IL-10，提高機(jī)體IL-10水平，同時(shí)還能減少分泌某些抑炎性細(xì)胞因子，說(shuō)明IL-10和隱球菌逃脫機(jī)體免疫系統(tǒng)密切相關(guān)[8]。IL-12是一種多效性細(xì)胞因子，能調(diào)節(jié)Th細(xì)胞、細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的獲得性免疫應(yīng)答以及巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞的天然免疫，參與介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)元損傷，加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)壞死和病情惡化程度[9]。兩性霉素B屬多烯類(lèi)抗真菌藥，殺真菌譜廣、耐藥性出現(xiàn)緩慢、療效肯定，目前常用于臨床治療各種深部真菌感染，也是治療新型隱球菌性腦膜炎的首選藥物，對(duì)隱球菌具有強(qiáng)大滅菌作用[10]。兩性霉素B是濃度依賴(lài)性藥物，可通過(guò)鞘內(nèi)注射方式快速達(dá)到有效抗真菌藥物濃度，但存在肝腎功能損害、低鉀和即刻畏寒發(fā)熱反應(yīng)等毒副反應(yīng)，很大程度上限制其臨床廣泛應(yīng)用[11]。

表3 2組治療前后腦脊液細(xì)胞炎癥因子水平比較

根據(jù)新型隱球菌性腦膜炎臨床癥狀可將其歸屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)中“頭痛”“嘔吐”等范疇。其病因可分內(nèi)傷和外感，多因坐臥當(dāng)風(fēng)、起居不慎易感風(fēng)、寒、濕、熱等外邪，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)受邪毒侵襲而上犯巔頂，阻遏清陽(yáng)之氣，氣血運(yùn)行不暢，腦絡(luò)受阻，清竅蒙蔽，久則氣血凝而生瘀，瘀則化熱，熱盛損傷津液，痰濕內(nèi)生，經(jīng)絡(luò)失于濡養(yǎng)，引發(fā)頭痛[12]。本病主要病機(jī)與肝、脾、腎三臟有關(guān)，在外感邪毒基礎(chǔ)上痰瘀互結(jié)、內(nèi)蘊(yùn)濕熱，腦絡(luò)受擾，經(jīng)絡(luò)失養(yǎng)所致。本研究所用隱腦鎮(zhèn)痛湯方中車(chē)前草清熱利尿、涼血祛痰解毒，焦三仙健運(yùn)脾胃、消食導(dǎo)滯，羌活解表散寒、祛風(fēng)勝濕、止痛，天麻息風(fēng)、定驚，川芎活血行氣開(kāi)郁、祛風(fēng)止痛，獨(dú)活祛風(fēng)除濕、痛痹止痛，半夏降逆止嘔、燥濕化痰、消痞散結(jié)，蔓荊子疏散風(fēng)熱、清利頭目，炒白術(shù)健脾益氣、燥濕利水，生姜溫中止嘔、解表散寒、溫肺止咳。諸藥合用，共奏降逆止痛、溫中止嘔、化瘀祛痰之功效[13]?，F(xiàn)代藥理研究表明，車(chē)前草中有機(jī)溶劑提取物對(duì)大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌和青霉等致病菌均具有良好抑制作用，還能發(fā)揮明顯抗炎、抗氧化、修復(fù)受損細(xì)胞和保肝功效[14]；川芎具有抗自由基、改善腦部血液循環(huán)、抗腫瘤、抗組織纖維化和鈣拮抗等作用[15]；半夏中含有總生物堿能增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，并抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞凋亡，生半夏和制半夏煎劑進(jìn)能起到明顯止嘔、鎮(zhèn)咳祛痰作用[16]；蔓荊子中成分有黃酮和萜類(lèi)、1,8-桉葉油素、揮發(fā)油等活性化學(xué)成分，能具有鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎和抗過(guò)敏等多重作用[17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組治療總有效率顯著高于對(duì)照組；腦脊液壓力、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和隱球菌計(jì)數(shù)均顯著低于對(duì)照組；IFN-γ水平顯著高于對(duì)照組，IL-10和IL-12水平均顯著低于對(duì)照組。提示隱腦鎮(zhèn)痛湯輔助兩性霉素B鞘內(nèi)注射治療新型隱球菌性腦膜炎可明顯提高治療總效率，降低腦脊液壓力、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和隱球菌計(jì)數(shù)，減輕炎癥反應(yīng)。