清熱解毒湯聯(lián)合抗生素骨水泥珠鏈治療慢性骨髓炎療效及對(duì)血清TNF-ɑ、IL-1、BMP-2水平的影響

張 杰，李 津，李云濤，王 遙

(1. 天津市寧河區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津 301500；2. 天津市天津醫(yī)院，天津 300211；3. 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300119)

慢性骨髓炎是受累于整個(gè)骨組織的慢性炎癥，其病程漫長(zhǎng)、病情復(fù)雜、反復(fù)發(fā)作、遷延難愈，嚴(yán)重時(shí)會(huì)使患者喪失勞動(dòng)能力，甚至導(dǎo)致癌變[1]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療慢性骨髓炎多以手術(shù)聯(lián)合敏感抗生素為主，雖能很快將病灶清除，但無法改善患者全身情況，同時(shí)細(xì)菌耐藥性以及術(shù)后易繼發(fā)感染等因素均能影響治療效果，甚至加重病情[2]。研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療本病能取長(zhǎng)補(bǔ)短，可明顯調(diào)整患者臟腑功能，改善局部循環(huán)障礙，減輕炎癥反應(yīng)，減少細(xì)菌耐藥性，進(jìn)而提高治療效果，降低復(fù)發(fā)率[3]。本研究觀察了清熱解毒湯聯(lián)合抗生素骨水泥珠鏈治療慢性骨髓炎療效及對(duì)血清腫瘤壞死因子-ɑ(TNF-ɑ)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、骨成型蛋白-2(BMP-2)水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2013年10月—2015年9月天津市天津醫(yī)院診治的114例慢性骨髓炎患者，西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《實(shí)用骨科學(xué)》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：患者曾有骨折手術(shù)史或開放骨折史；并經(jīng)影像學(xué)檢查和病理診斷確診。中醫(yī)辨證分型符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中熱毒熾盛證診斷標(biāo)準(zhǔn)，癥狀：患肢局部皮膚熱痛紅腫，且疼痛徹骨，身熱持續(xù)不退，膿液色黃質(zhì)稠且量多，便秘，口干渴，舌質(zhì)紅，舌苔薄黃，脈弦數(shù)?；颊吣挲g18～60歲；無手術(shù)禁忌證；均自愿簽署知情同意書。排除X射線片檢查顯示有較大范圍骨質(zhì)缺損，需截肢治療者；合并有嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；妊娠及哺乳期婦女；伴有胃炎、胃潰瘍等急慢性胃病者；合并精神疾病、敗血癥和糖尿病者；伴有梅毒性骨髓炎、骨腫瘤和骨結(jié)核者；對(duì)本研究所用藥物過敏者。隨機(jī)將114例慢性骨髓炎患者隨機(jī)分為2組：對(duì)照組57例，男31例，女26例；年齡19～60(43.10±6.28)歲；病程12～63(23.64±4.51)個(gè)月；感染部位：股骨23例，脛骨17例，跟骨11例，肱骨6例；致病菌：金黃色葡萄球菌27例，銅綠假單胞菌12例，溶血性鏈球菌9例，大腸埃希菌5例，表面葡萄球菌4例。研究組57例，男34例，女23例；年齡18～59(42.87±6.04)歲；病程13～65(24.02±4.63)個(gè)月；感染部位：股骨24例，脛骨16例，跟骨12例，肱骨5例；致病菌：金黃色葡萄球菌28例，銅綠假單胞菌10例，溶血性鏈球菌8例，大腸埃希菌6例，表面葡萄球菌5例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組給予抗生素骨水泥珠鏈治療，具體如下：術(shù)前常規(guī)應(yīng)用抗生素以控制感染，并靜脈輸注白蛋白以及補(bǔ)充足量維生素，然后行病灶清除術(shù)，自皮膚條件較好處切開，徹底清除病變部位的內(nèi)置物、肉芽組織、死骨、瘢痕組織及竇道等失活組織，恢復(fù)病變部位正常血運(yùn)，將封閉骨髓腔打通，鑿去無血供硬化骨質(zhì)，直到骨面有新鮮血液流出為止，使用生理鹽水、雙氧水交替連續(xù)沖洗病灶創(chuàng)面和骨髓腔，常規(guī)反復(fù)沖洗3遍，再使用碘伏原液浸泡病灶20 min，最后用生理鹽水沖洗干凈創(chuàng)面，更換手術(shù)器械和手套等，重新鋪巾，制作抗生素骨水泥鏈珠，按照萬古霉素和磷酸鈣骨水泥1∶5比例配制，制成0.5～0.8 cm直徑大小的球型，并逐一串在18號(hào)鋼絲上，在固化后，將其均勻填塞置于遠(yuǎn)近端髓腔和周圍感染區(qū)間隙內(nèi)，縫合關(guān)閉切口。術(shù)后常規(guī)應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)支持治療，并靜滴細(xì)菌培養(yǎng)示敏感抗生素2周，然后改口服抗生素4周。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用清熱解毒湯治療，組方：半枝蓮30 g、金銀花20 g、白術(shù)15 g、茯苓15 g、鳳尾草10 g、地錦草10 g、香附10 g、黃柏10 g、甘草6 g，每天1劑，早晚2次分服，持續(xù)服用6周。

1.3觀察指標(biāo) ①依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，比較2組治療后臨床療效。治愈：局部疼痛、腫脹和全身癥狀消失，肢體功能恢復(fù)正常，竇道口愈合良好，X射線片顯示無死骨、死腔存在；有效：局部疼痛、腫脹和全身癥狀減輕，肢體功能部分恢復(fù)正常，竇道口愈合良好，X射線片顯示無死骨、死腔存在，骨組織大部分恢復(fù)；無效：局部疼痛、腫脹和全身癥狀未見好轉(zhuǎn)，X射線片顯示有死骨、死腔存在，病灶仍在蔓延；治愈+有效為總有效。②2組治療前后抽取清晨空腹3 mL靜脈血，室溫靜置，使用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清TNF-α、IL-1、BMP-2水平。③檢測(cè)2組治療前后血常規(guī)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞百分比(N)和血沉(ESR)。④2組治療后隨訪1年，統(tǒng)計(jì)1年內(nèi)復(fù)發(fā)情況，計(jì)算復(fù)發(fā)率。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 治療后，研究組臨床治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療后臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組血清TNF-α、IL-1、BMP-2水平比較治療前，2組血清TNF-α、IL-1、BMP-2水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，2組TNF-α和IL-1均較治療前顯著降低(P均<0.05)，BMP-2均較治療前顯著升高(P均<0.05)，且研究組TNF-α和IL-1均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)，BMP-2顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.32組血常規(guī)指標(biāo)水平比較 治療前，2組WBC、N和ESR比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，2組WBC、N和ESR均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后血清TNF-α、IL-1、BMP-2水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后血常規(guī)指標(biāo)水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.42組復(fù)發(fā)情況比較 研究組治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為3.57%(2/56)，對(duì)照組復(fù)發(fā)率為22.91%(11/48)，研究組復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討 論

慢性骨髓炎主要是化膿性細(xì)菌通過創(chuàng)口使骨與周圍軟組織受到感染所致，并以低反應(yīng)性炎癥、持續(xù)存在致病菌、形成竇道和出現(xiàn)死骨為主要特征[6]。炎癥因子TNF-ɑ和IL-1不僅能激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)增強(qiáng)，而且能刺激破骨、軟骨細(xì)胞和滑膜，促進(jìn)糖蛋白降解，減少糖蛋白合成，同時(shí)可產(chǎn)生膠原酶以及其他中性蛋白酶，進(jìn)而破壞骨與軟組織[7]。BMP-2是BMP家族中重要的骨形成調(diào)控因子，可誘導(dǎo)未分化的間充質(zhì)細(xì)胞趨化并分化為成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，同時(shí)能增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，營(yíng)造出有助于血管化的骨組織環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)骨的修復(fù)和再生[8]。病灶清除術(shù)是治療慢性骨髓炎的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其能最大限度地將病灶徹底清除，包括清除增生的肉芽組織和瘢痕、摘除死骨、清除死腔，進(jìn)而改善局部血液循環(huán)，同時(shí)應(yīng)用抗生素和積極修補(bǔ)缺損，有助于創(chuàng)傷愈合[9]。萬古霉素?zé)岱€(wěn)定性高、抗菌譜廣、全身毒副作用小、安全性高，制成抗生素骨水泥珠鏈，在病灶清除后置于病變部位，能使萬古霉素局部作用于原病灶，可穩(wěn)定持續(xù)地在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)釋放萬古霉素，從而有效控制感染，同時(shí)能起到填充和支撐作用，有利于重建骨與軟組織[10]。

根據(jù)慢性骨髓炎臨床癥狀可將其歸屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“骨疽”“附骨疽”等范疇，在《靈樞·刺節(jié)真邪論》中曾載：“有所結(jié)，深中骨，氣因于骨，骨與氣并，日以益大，則為骨疽?！薄肚Ы鹨矸健芬蔡峒埃骸熬茂彶挥?，瘥而復(fù)發(fā)，骨從孔入者，名曰骨疽?！鄙鲜雒枋霭Y狀皆與慢性骨髓炎相似?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，本病多因跌打損傷，損及筋骨，造成局部經(jīng)絡(luò)不通，不通則痛，阻礙氣血運(yùn)行，氣滯血瘀，瘀血化熱，致使火熱毒邪深竄至骨，余毒蘊(yùn)結(jié)潛伏，日久則肝腎虧虛、氣血不足，熱盛肉腐，蘊(yùn)膿積骨而引發(fā)[11]。本研究所用清熱解毒湯方中半枝蓮清熱解毒、利尿消腫、散瘀止血，金銀花清熱解毒、疏散風(fēng)散，均為君藥；白術(shù)燥濕利尿、健脾益氣、安胎、止汗，茯苓健脾滲濕、利水消腫、寧心，合為臣藥；鳳尾花清熱利濕、涼血止血、解毒止痢，地錦草清熱解毒、涼血止血，香附疏肝解郁、理氣調(diào)中、調(diào)經(jīng)止痛，共為佐藥；黃柏清熱燥濕、解毒療瘡、瀉火除蒸，為佐使藥；甘草為使，清熱解毒、補(bǔ)脾益氣、緩急止痛、祛痰止咳、調(diào)和諸藥；諸藥合用，共奏清熱、解毒、散結(jié)之功效[12]?，F(xiàn)代藥理研究表明，金銀花中所含黃酮類、揮發(fā)油等成分能發(fā)揮廣譜抑菌功效，明顯抑制金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌等致病菌，同時(shí)具有促進(jìn)白細(xì)胞吞噬能力、激發(fā)機(jī)體免疫功能、解熱和抗炎等作用[13]；白術(shù)能促進(jìn)合成小腸蛋白質(zhì)和細(xì)胞免疫功能，同時(shí)有抗菌、保肝等作用，其多糖成分能促進(jìn)恢復(fù)淋巴細(xì)胞增殖功能，調(diào)節(jié)免疫功能[14]；黃柏中長(zhǎng)葉防己和小檗堿成分不僅能起到抗病原微生物作用，對(duì)金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌等多種致病菌具有良好抗菌作用，而且還具有抗炎、減輕炎癥損傷、抑制免疫反應(yīng)、解熱等多重作用[15]。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療后臨床治療總有效率顯著高于對(duì)照組，血清TNF-α、IL-1、WBC、N和ESR均顯著低于對(duì)照組，BMP-2顯著高于對(duì)照組，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組。提示清熱解毒湯聯(lián)合抗生素骨水泥珠鏈治療慢性骨髓炎能明顯提高治療總有效率，降低復(fù)發(fā)率，可能與下調(diào)TNF-α、IL-1水平，上調(diào)BMP-2水平有關(guān)。