芳香開竅藥嗅吸對急性腦梗死昏迷患者促醒作用的研究

黃年平，毛善平，孫 進

(武漢大學人民醫(yī)院，湖北 武漢 430060)

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是神經(jīng)系統(tǒng)常見病，近年來其發(fā)病率有明顯增高的趨勢，成為我國青壯年致死或致殘的重要因素[1-2]。當患者腦梗死面積大、腦組織缺氧缺血程度嚴重，常導致腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)受損而出現(xiàn)昏迷，極大地增加了病死率及致殘率[3]。盡早促進患者神志恢復，有利于降低病死率與致殘率。傳統(tǒng)保守治療多為肌肉、靜脈及口服用藥，由于胃腸液的降解、肝臟首過效應及血腦屏障(BBB)的存在，到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)發(fā)揮作用的藥效有限，藥物治療的靶向性也不強。昏迷時間長的患者部分存在上消化道出血，鼻飼給藥亦有限制。中藥霧化嗅吸時藥物通過鼻黏膜-腦脊液途徑進入腦脊液，能快速高效地吸收入腦，是取代口服、注射給藥的較為理想而安全的給藥途徑[4]。芳香開竅藥主治閉竅神昏證，具有開竅醒神的功效。本研究使用芳香開竅中藥霧化嗅吸治療ACI昏迷患者，通過TCD檢測腦血流變化、氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)分析腦代謝、腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)了解腦神經(jīng)電生理活動、GCS評分來評價其促醒作用效果并研討其機制?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1納入標準 西醫(yī)診斷標準參照《神經(jīng)病學》[5]第2版有關(guān)腦梗死診斷標準，并經(jīng)腦MRI證實。腦梗死發(fā)病時間均在48 h內(nèi)，且生命體征基本平穩(wěn)；所有患者均存在不同程度的意識障礙，GCS評分在4～8分。本研究取得醫(yī)院倫理委員會批準，與患者家屬簽署知情同意書。

1.2排除標準 腦出血、腦外傷、腦腫瘤者，有嚴重的心肝腎功能障礙、酮癥酸中毒、造血系統(tǒng)疾病、感染性疾病者，癲癇發(fā)作者，需氣管切開者，對本研究中治療藥物過敏者。

1.3一般資料 選取恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院2015年10月—2017年6月收治的符合上述納入、排除標準的ACI昏迷患者36例，按隨機數(shù)字表法分成2組各18例。其中對照組男10例，女8例；年齡38～76(57.02±5.92)歲；大面積腦梗死6例，腦干梗死12例；GCS評分(6.56±3.24)分。治療組男11例，女7例；年齡39～74(56.88±7.12)歲；大面積腦梗死7例，腦干梗死11例；GCS評分(6.68±2.10)分。2組患者在性別、年齡、梗死部位及入院時GCS評分方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法 2組患者均保持呼吸道通暢，清除口腔異物，給予吸痰、吸氧，部分患者頭部冷敷，避免躁動；根據(jù)病情酌情給予脫水降顱內(nèi)壓、護腦、擴管、抗血小板、抗自由基、降脂、預防并發(fā)癥等治療。治療組在常規(guī)治療基礎上加用芳香開竅中藥霧化嗅吸治療，方藥如下：石菖蒲10 g，人工牛黃0.5 g，薄荷腦8 g，白芷20 g，細辛3 g，辛夷15 g，蒼術(shù)15 g。上述中藥水煎，取汁濃縮至40 mL，麝香0.5 g、冰片5 g研粉加入，分成2袋。將冷卻后的中藥湯劑20 mL倒入霧化杯內(nèi)，將霧化用面罩固定于患者口鼻處，氧流量5～7 L/min產(chǎn)生噴霧，每次治療30 min，每日2次。治療14 d后評價其療效。

1.5觀察指標 ①2組治療前后均使用SONARA-TEK型經(jīng)顱多普勒儀檢測大腦中動脈(MCA)、基底動脈(BA)平均血流速度，評定GCS評分。②治療前后使用GE公司光纖360 1.5T磁共振掃描，單體素波譜采集，分別確定額葉、丘腦及腦干感興趣區(qū)，盡量避開鄰近的腦脊液、骨及脂肪等，感興趣區(qū)大小為2 cm×2 cm×2 cm。波譜覆蓋面積決定了各代謝物的水平，使用機器的軟件計算N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、膽堿類物質(zhì)(Cho)和肌酸復合物(Cr)，所對應化學位移處波峰面積積分作為該化合物的相對值，計算NAA/Cr、Cho/Cr值并進行分析。③治療前后采用丹迪KEYPOINT型六通道全功能肌電誘發(fā)電位儀記錄波形與波幅變化。BAEP的Ⅰ～Ⅲ波形在正常人中較為恒定，而Ⅱ、Ⅳ波形在部分人群中分化不清晰，且BAEP的波幅變化較大[6]，故本研究絕對潛伏期以Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ波記錄，峰間潛伏期以Ⅰ～Ⅲ波、Ⅲ～Ⅴ波記錄。

1.6統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料采用2檢驗，計量資料用表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后腦血流速度比較 治療14 d后，2組MCA及BA血流速度均較治療前顯著增快(P均<0.05)，組間比較，治療組明顯快于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后1H-MRS分析腦代謝指標比較治療14 d后，2組額葉、丘腦、腦干處NAA/Cr值均明顯高于治療前(P均<0.05)，Cho/Cr值均明顯低于治療前(P<0.05)，且治療組各指標改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組治療前后BAEP潛伏期比較 治療14d后,2組5個波(Ⅰ波、Ⅱ波、Ⅲ波、Ⅰ～Ⅲ波、Ⅲ～Ⅴ波)潛伏期均明顯短于治療前(P均<0.05)，且治療組明顯短于對照組(P均<0.05)。見表3。

表1 2組治療前后腦血流速度比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表2 2組治療前后1H-MRS分析腦代謝指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組治療前后GCS評分比較 治療14d后，2組GCS評分均較治療前明顯升高(P均<0.05)；組間比較，治療組GCS評分明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后BAEP潛伏期比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表4 2組治療前后GCS評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組不良反應比較 2組患者治療過程中均無明顯不良反應。

3 討 論

經(jīng)鼻給藥是中醫(yī)傳統(tǒng)的治療方法，霧化嗅吸屬“鼻療法”范疇，鼻竅通于腦，經(jīng)鼻給藥可以開通腦竅。我國歷代醫(yī)家有很多經(jīng)鼻給藥治療暈厥、昏迷的案例，早在東漢時期《金匱要略》中就有“薤搗汁，灌鼻中”“吹皂莢末鼻中”救猝死的記載?，F(xiàn)代解剖學研究表明，鼻腔分為鼻前庭、嗅區(qū)及呼吸區(qū)三個區(qū)，其中嗅區(qū)面積約10 cm2，主要為支持細胞構(gòu)成，其中分布著嗅神經(jīng)，黏膜下的篩狀骨板將鼻腔與CNS隔開，嗅神經(jīng)細胞的中央軸突穿過骨板上的篩孔與嗅球相連，其周圍充滿著腦脊液，藥物可由此繞過BBB而直接吸收進入腦脊液，從而進入CNS發(fā)揮靶向治療作用。呼吸區(qū)的黏膜富含毛細血管，從此處吸收的藥物也可進入體循環(huán)而發(fā)揮治療作用。嗅覺刺激療法亦有明確的促醒作用。大腦通過嗅覺通路與外界直接相連，當給予嗅覺刺激時，氣味物質(zhì)可吸附于鼻腔黏膜，結(jié)合嗅細胞上的氣味受體而產(chǎn)生動作電位，信息通過嗅神經(jīng)、嗅球再傳遞到嗅中樞、海馬，從而構(gòu)成了完整的嗅覺感受和傳導路線[7]?；杳曰颊呓o予頻繁的嗅覺刺激，能提高上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的活動水平，改善臥床不起造成的阻礙大腦康復進程的這種感覺剝奪，促使中樞神經(jīng)功能恢復，有利于神經(jīng)元樹突生長和突觸的連接，增加覺醒程度，恢復患者神志[8]。

腦梗死急性期昏迷屬中醫(yī)學“中風-中臟腑”范疇，臟腑陰陽失調(diào)，氣血逆亂，痰濁、火熱、瘀血相互搏結(jié)，蒙蔽心神，而致神識昏蒙或不省人事，“心竅通則神明有主，神志清醒”，因此提出開竅醒神的治法。芳香開竅藥具有開竅醒神、辛香走竄、引藥上行的作用。“開竅醒神”表現(xiàn)為對CNS具有鎮(zhèn)靜安神與醒腦護腦雙向調(diào)節(jié)作用，減輕腦損傷，促進清醒；“辛香走竄”表現(xiàn)為藥物能快而迅速地吸收分布，在腦內(nèi)停留時間長且濃度較高，并具有調(diào)節(jié)BBB通透性的作用，其善升浮而通腦竅，從鼻腔給藥，能直達病所，同時氣味芳香，能刺激嗅覺通路；“引藥上行”表現(xiàn)為除藥物本身能進入腦組織外，還能顯著提高BBB的通透性，促進其他藥物進入腦組織而發(fā)揮藥效[9]。方中麝香為治療神昏竅閉之要藥，其辛溫芳香，走竄力強，能通關(guān)開竅，啟閉醒神；冰片辛香走竄，助麝香通諸竅，清熱解毒；牛黃解毒辟穢，豁痰開竅；蒼術(shù)、石菖蒲開竅寧神、化濕辟穢；辛夷、白芷、細辛袪風散寒，開竅止痛；薄荷腦芳香清涼，可清熱止痛、醒神開竅。現(xiàn)代研究表明，麝香能增強腦組織對缺氧的耐受力，減少谷氨酸轉(zhuǎn)運體EAAC1逆向轉(zhuǎn)運，保護缺血缺氧的腦組織，能明顯改善顱腦損傷后腦水腫和腦缺氧狀況，能直接作用于大腦皮質(zhì)，增強皮質(zhì)電生理活動發(fā)揮喚醒作用，促進清醒和神經(jīng)功能的恢復；麝香、冰片興奮中樞神經(jīng)，可反射性興奮血管運動和呼吸中樞，能夠調(diào)控CNS的平衡能力，提高組織細胞對缺氧的耐受力[10-11]。石菖蒲可減少腦組織內(nèi)一氧化氮含量，提高抗氧化酶SOD的含量，清除氧自由基，抑制由缺血-再灌注誘導的神經(jīng)細胞凋亡，減輕腦組織損傷[12-13]。石菖蒲揮發(fā)油還可降低膽堿酯酶活性，使乙酰膽堿不被分解，有效傳遞神經(jīng)信號[14]。蒼術(shù)丙酮提取物的主要活性成分β-桉葉醇有較強的抗缺氧能力[15]。芳香開竅藥可從影響P-gp活性、細胞膜類脂分子運動、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體調(diào)節(jié)、緊密連接蛋白、抗自由基損傷、一氧化氮水平等方面發(fā)揮其保護腦組織及“引藥上行”“辛香開竅”的作用，“引藥上行”其中以冰片研究居多，其次是麝香、石菖蒲等[16]。

TCD能夠觀察腦血流的變化，具有安全無創(chuàng)、容易操作、可重復等優(yōu)點，被臨床廣泛應用。在本研究中，治療14 d后治療組MCA、BA血流速度較對照組明顯增快，證實了芳香開竅藥嗅吸治療可提高ACI昏迷患者的腦血流速度。這與吳漳益等[8]的研究結(jié)果一致。1H-MRS可反映細胞水平代謝物生化變化的信息，監(jiān)測腦損傷后腦組織代謝的變化，判斷腦組織的損傷程度、病情轉(zhuǎn)歸和遠期預后[17]，常用的代謝物有Cho、NAA和Cr。Cho包括游離膽堿、磷酸膽堿和甘油磷酸膽堿，參與細胞膜的合成及髓鞘的降解，是細胞膜轉(zhuǎn)換的標記，它的改變能反映細胞損傷情況。NAA是神經(jīng)元完整的標志物，普遍存在于神經(jīng)細胞胞體和軸突中，營養(yǎng)神經(jīng)，并沿軸索傳遞；腦部的病變與神經(jīng)元的損傷都可觀察到NAA值下降[17-18]。NAA在腦內(nèi)含量豐富，其化學位移峰遠大于其他內(nèi)生性物質(zhì)(如Cho、Cr)代謝峰，故NAA可提供更加精確的參考[19]。Cr值代表組織中肌酸和磷酸肌酸濃度，相對穩(wěn)定，常作為基準值比較其他代謝物的變化[20]。NAA/Cr是神經(jīng)元代謝功能的標志物，在腦損害時其比值常下降[21]，腦干及丘腦的NAA/Cr數(shù)值對患者能否蘇醒參考價值較大[18]。本研究中治療后治療組患者額葉、丘腦及腦干處NAA/Cr數(shù)值較對照組明顯上升，Cho/Cr數(shù)值較對照組降低，說明芳香開竅藥嗅吸能夠改善ACI昏迷患者腦組織代謝，促進神經(jīng)元的修復，更好地促進蘇醒。BAEP是由聲刺激誘發(fā)神經(jīng)沖動在腦干聽覺傳導通路上的電活動，能客觀地反映CNS功能，可用來進行腦干及腦神經(jīng)功能損傷程度和患者預后的評估[22]。BAEP在人體中波動恒定，可重復性良好，且不易受到意識狀態(tài)、麻醉鎮(zhèn)靜藥物、睡眠等干擾，常被用來評估昏迷患者的預后；患者的BAEP越接近正常，昏迷患者預后就越好[23]。在本研究中，治療14 d后,治療組5個波潛伏期均明顯短于對照組，與正常值更接近。從GCS評分來看，治療后患者GCS評分明顯高于治療前，治療組較對照組改善更明顯。BAEP檢查和GCS評分的結(jié)果均表明芳香開竅藥嗅吸能明顯改善ACI患者的昏迷狀況，有良好的促醒作用，有利于患者的早期恢復。

總之，芳香開竅藥嗅吸可以提高ACI昏迷患者的腦血流速度，改善腦內(nèi)代謝，從而促進神經(jīng)功能的恢復，更早地促進患者蘇醒，且無明顯不良反應。其促醒的作用機制可能與改善腦血流、興奮中樞、改善腦代謝、調(diào)節(jié)BBB，促進其他藥物進入腦組織及嗅覺通路刺激有關(guān)，其促醒作用及機制還有待進一步研究。