參附注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉治療嚴(yán)重胸部創(chuàng)傷致急性肺損傷療效觀察

蔡昭和,林 杰，許江濤，李承寧

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬寧德市醫(yī)院，福建 寧德 352100)

隨著社會的發(fā)展，交通運(yùn)輸事業(yè)日益發(fā)達(dá)，嚴(yán)重胸部創(chuàng)傷的發(fā)病率逐年升高。創(chuàng)傷后急性肺損傷(ALI)是常見的繼發(fā)性損傷，尤其以閉合性胸部創(chuàng)傷多見，其病理變化為肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞彌漫性損傷、大量蛋白液滲出，從而引起急性肺水腫而導(dǎo)致急性缺氧性呼吸衰竭，胸部X射線片表現(xiàn)為雙肺彌漫性片狀浸潤和非心源性肺水腫，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難和頑固性低氧血癥，嚴(yán)重者可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)[1]。ALI的治療主要為循環(huán)支持和呼吸支持，提高有效循環(huán)血容量，增加心排血量和心臟指數(shù)，保證組織的灌流和氧供，促進(jìn)受損組織的恢復(fù)；施行定容、定壓的人工呼吸，糾正低氧血癥，改善肺泡換氣功能，維持良好的氣體交換和組織氧合。但是由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，細(xì)胞凋亡紊亂、凝血-纖溶系統(tǒng)失衡、氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡等都參與其中，發(fā)病緊急且進(jìn)展迅速，再加上機(jī)械通氣又可引起或加重肺損傷，導(dǎo)致治療效果不理想，病死率為50%～70%[2]。本研究觀察了參附注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉治療嚴(yán)重胸部創(chuàng)傷致ALI的療效及對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、機(jī)體氧化-抗氧化系統(tǒng)的影響，旨在探討更有效的治療方法。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2014年3月—2016年3月我院收治的嚴(yán)重胸部創(chuàng)傷引起的ALI患者86例為研究對象，年齡20～70歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷與治療指南(2006)》[3]，急性起??；氧合指數(shù)[p(O2)/FiO2]≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，不論p(CO2)是否正?；蚴欠駪?yīng)用呼氣末正壓通氣；X射線胸片顯示有雙肺彌漫性浸潤；臨床上無心源性肺水腫的證據(jù)或肺毛細(xì)血管楔壓≤18 mmHg；存在誘發(fā)因素。患者及其家屬在治療期間能積極配合各項(xiàng)檢查和治療，并簽署知情同意書。排除多發(fā)性臟器損傷者；嚴(yán)重顱腦外傷者；治療2周內(nèi)死亡或因其他原因中途退出試驗(yàn)者。將86例納入研究的患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組43例，2組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、致傷原因比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2治療方法 2組患者均行機(jī)械通氣、急診手術(shù)治療胸部創(chuàng)傷，控制全身感染，糾正低血容量導(dǎo)致的組織灌注不足，維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡，給予營養(yǎng)支持等。對照組在此基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉注射液(河北醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程中心，國藥準(zhǔn)字H20090353)30 mg/次加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，2次/d，連續(xù)使用1周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予參附注射液(雅安三九藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20043117)50 mL/次加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，2次/d，連續(xù)使用1周。待患者意識清楚，自主呼吸平穩(wěn)，肺部感染控制良好后停止機(jī)械通氣，觀察2 h，血?dú)夥治鲋笜?biāo)正常后拔管。

表1 2組治療前一般資料比較

1.3觀察指標(biāo) ①統(tǒng)計2組患者的機(jī)械通氣時間和ICU住院時間，使用肺損傷評分(LIS)系統(tǒng)、器官功能障礙評分(SOFA)和急性生理及慢性健康評分Ⅱ(APACHEⅡ)對2組患者治療前后肺部損傷的嚴(yán)重程度進(jìn)行評分。LIS系統(tǒng)包括胸片、低氧血癥、PEEP和呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性4個方面的內(nèi)容，得分>2.5分為ARDS，得分0.1～2.5分為輕至中度肺損傷。②抽取橈動脈血，檢測2組治療前后氧分壓[p(O2)]、p(O2)/FiO2和二氧化碳分壓[p(CO2)]。③監(jiān)測2組患者治療前后氣道峰壓(PIP)、氣道阻力(Raw)和肺順應(yīng)性(CL)。④血管內(nèi)皮細(xì)胞功能：治療前后抽取患者晨起肘靜脈血5 mL，采用硝酸還原酶法檢測血漿一氧化氮(NO)水平，放射免疫法檢測血漿內(nèi)皮素(ET-1)水平，酶聯(lián)免疫法檢測血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及血管性假血友病因子(vWF)水平。⑤氧化-抗氧化系統(tǒng)指標(biāo)：治療前后抽取患者晨起肘靜脈血4～5 mL，檢測超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、總抗氧化能力(T-AOC)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平。

2 結(jié) 果

2.12組機(jī)械通氣時間和ICU住院時間比較 觀察組機(jī)械通氣時間和ICU住院時間均顯短于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組機(jī)械通氣時間和ICU住院時間比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后LIS評分、SOFA評分和APACHEⅡ評分比較 2組治療后LIS評分、SOFA評分和APACHEⅡ評分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組各項(xiàng)評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后LIS評分、SOFA評分和APACHEⅡ評分比較分)

注：①治療前比較，P<0.05，②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后肺通氣功能指標(biāo)比較 2組治療后p(O2)、p(O2)/FiO2和CL均顯著升高(P均<0.05)，p(CO2)、PIP和Raw均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后肺通氣功能指標(biāo)比較

注：①治療前比較，P<0.05，②與對照組比較，P<0.05；1 cmH2O=0.098 kPa。

2.42組治療前后血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)比較 2組治療后血ET-1、NO、VEGF和vWF水平均顯著降低(P<0.05)，且觀察組降低的程度大于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)比較

注：①治療前比較，P<0.05，②與對照組比較，P<0.05。

2.52組治療前后血氧化-抗氧化系統(tǒng)指標(biāo)比較2組治療后血MDA水平明顯降低(P均<0.05)，SOD、GSH-Px和T-AOC水平均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表6。

3 討 論

表6 2組治療前后氧化-抗氧化系統(tǒng)指標(biāo)比較

注：①治療前比較，P<0.05，②與對照組比較，P<0.05。

ALI是胸部創(chuàng)傷后的嚴(yán)重并發(fā)癥，常見于交通事故、高空墜落等引起的多發(fā)性創(chuàng)傷，病死率較高。ALI的特征性病理改變?yōu)榉切脑葱苑嗡[，即漏出性肺水腫。創(chuàng)傷等原因可以導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，使肺泡-毛細(xì)血管膜的通透性增加，體液和血漿蛋白滲出到肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)形成肺水腫，肺順應(yīng)性下降，形成進(jìn)行性呼吸困難和頑固性低氧血癥。肺血管內(nèi)皮細(xì)胞(PVEC)是循環(huán)血液和肺部微環(huán)境之間的重要屏障，維持著肺內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。PVEC所處的環(huán)境氧濃度高，血流壓力低，容易與血源性細(xì)胞和血管活性物質(zhì)之間發(fā)生反應(yīng)[4]。嚴(yán)重胸部創(chuàng)傷后導(dǎo)致PVEC受到損傷，被多種因素激活參與ALI的發(fā)生和發(fā)展。PVEC是ET-1分泌的主要場所，它可以促進(jìn)血管收縮，刺激活性氧(ROS)合成，發(fā)揮促炎性反應(yīng)，引起血管纖維化。ET-1有A、B兩種受體，與A受體結(jié)合可以收縮血管，與B受體結(jié)合可以擴(kuò)張血管。生理狀態(tài)下兩種受體處于平衡狀態(tài)，病理狀態(tài)下ET-1和A受體均過量表達(dá)，兩者相互結(jié)合直接對抗B受體的擴(kuò)血管作用，另一方面ET-1還可以促進(jìn)炎性因子TNF-α、IL-1、IL-6的分泌，破壞內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接，使血管通透性增高，加重滲出[5]。肺損傷后肺內(nèi)產(chǎn)生大量炎性因子，誘導(dǎo)NO合成酶表達(dá)增加，NO大量生成，隨著炎癥的改善，NO合成酶表達(dá)減少，NO水平也會相應(yīng)下降[6]。NO是反映氣道炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)的重要因子[7]。VEGF能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮通透性增加，誘導(dǎo)血管生長，VEGF過量表達(dá)可以引起肺水腫，且其水平與ALI患者的病死率呈正相關(guān)[8]。vWF主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成，是反映血管內(nèi)皮細(xì)胞受損較敏感的標(biāo)志物。

研究表明ROS的積聚和氧化應(yīng)激也參與了ALI的發(fā)生和發(fā)展[9]。血管內(nèi)皮細(xì)胞和活化的炎性細(xì)胞可以產(chǎn)生ROS，生理狀態(tài)下ROS可以維持機(jī)體的氧化-抗氧化系統(tǒng)平衡，調(diào)節(jié)信號通路。病理狀態(tài)下ROS大量生成而清除作用減弱，使得ROS大量積聚，其一方面通過調(diào)節(jié)Ca2+通道，造成EC通透性增加；一方面使線粒體外膜通透化，激活JNK直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞死亡，從而破壞內(nèi)皮屏障，增加屏障通透性[10]。SOD和GSH是機(jī)體內(nèi)重要的抗氧化劑，可以對抗組織氧化，促進(jìn)炎性和損傷組織的修復(fù)[11]。MDA是脂質(zhì)過氧化物代謝反應(yīng)的主要產(chǎn)物之一，可以反映氧化應(yīng)激水平。T-AOC可反映機(jī)體總的抗氧化能力和清除自由基的能力。

依達(dá)拉奉可以有效降低NO和MDA水平，提高SOD水平，有利于清除氧自由基，減輕氧自由基損傷，減弱炎癥反應(yīng)，從而對肺或腦組織產(chǎn)生保護(hù)作用[12-13]。動物研究表明依達(dá)拉奉可以清除肺內(nèi)氧自由基，減少炎性因子TNF-α和IL-6的產(chǎn)生，對ALI有保護(hù)作用[14]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為嚴(yán)重胸部創(chuàng)傷導(dǎo)致的ALI歸屬于“暴喘”“喘脫”等范疇，因外邪侵襲導(dǎo)致氣血兩虛，痰濕、熱毒內(nèi)蘊(yùn)[15]。因此治宜清熱解毒、活血化瘀、通里攻下。參附注射液來源于參附湯，主要成分為人參和附子，可以益氣固脫、流暢氣血、暢達(dá)陽氣，是臨床上常用的急救藥物。人參中的有效成分為人參皂苷，可以增強(qiáng)心肌功能，降低心肌耗氧量。附子中的有效成分為去甲烏藥堿，可以改善微循環(huán)，減少自由基在損傷部位的積聚，抗心肌缺血缺氧。研究表明參附注射液可以有效降低患者血液中炎性因子水平，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[16]；還可以有效改善肺的通氣功能，降低患者PIP和Raw，提高CL，緩解患者的呼吸功能[17]。

本研究顯示參附注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉治療嚴(yán)重胸部創(chuàng)傷致ALI可以有效縮短機(jī)械通氣和ICU住院時間，改善患者血?dú)庵笜?biāo)、機(jī)械通氣指標(biāo)、呼吸功能和臨床癥狀，可能與減輕氧化應(yīng)激，從而保護(hù)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能有關(guān)，值得臨床探討應(yīng)用。