認(rèn)知行為治療聯(lián)合奧沙西泮治療非器質(zhì)性失眠癥的隨機(jī)對照研究

漆文燁，夏江明

（浙江省嘉興市康慈醫(yī)院，浙江嘉興，314500）

失眠（insomnia）在ICD-10中稱之為非器質(zhì)性失眠癥，是一種持續(xù)相當(dāng)長時間的睡眠的“質(zhì)”和（或）“量”令人不滿意的狀況[1],主要表現(xiàn)為難以入睡、夜間容易覺醒、醒后再入睡困難和早醒。慢性失眠帶來的后果不僅僅是第2天的精神狀態(tài)差，心腦血管疾病、高血壓、抑郁癥以及其他多種疾病的發(fā)生發(fā)展也都與此相關(guān)[2]。臨床常用治療失眠的藥物為苯二氮類(BZDs)和非苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥。然而有研究發(fā)現(xiàn),隨著用藥時間的延長,患者的睡眠結(jié)構(gòu)會發(fā)生改變,患者正常的睡眠功能及精力恢復(fù)受到了一定的影響,藥物依賴帶來的問題也日益突出[3]，因此失眠癥的非藥物治療成為研究的一個熱點(diǎn)。失眠的認(rèn)知行為治療（cognitive behavioral therapy forinsomnia,CBT-I）是近年來失眠治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，其有效性及安全性已在多個臨床對照試驗(yàn)中得到證實(shí)[4，5]然而，單純的CBT治療進(jìn)入中國時間相對較晚，在國內(nèi)缺乏統(tǒng)一的操作規(guī)范，患者脫落率較高，因此國內(nèi)大多數(shù)實(shí)際情況多為CBT治療作為輔助，聯(lián)合助眠藥物同時。而現(xiàn)有的研究更多關(guān)注催眠藥與CBT-I的療效對比，少有針對聯(lián)合用藥效果及弊端的研究分析。本研究擬開展在規(guī)范化治療手冊指導(dǎo)下，比較單純藥物治療，單純認(rèn)知行為治療及藥物聯(lián)合認(rèn)知行為治療三種方法對于失眠癥患者的療效及影響，為臨床選擇治療方案提供一定的參考。

1 對象和方法

1.1 對象

選取2016-2017年度在本院睡眠中心門診就診的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合ICD-10非器質(zhì)性失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②性別不限，年齡18～75周歲；③小學(xué)及以上文化程度；④無嚴(yán)重軀體疾病及腦器質(zhì)性疾病，排除其他疾病伴發(fā)的失眠及繼發(fā)性失眠；⑤近3個月無連續(xù)使用助眠藥物。共選取100名受試者，根據(jù)自愿原則入組，單用奧沙西泮組32例，單用CBT組38例，CBT聯(lián)合藥物治療組30例。治療過程中脫落10例其中CBT組脫落8例，單用奧沙西泮組脫落2例，最終完成全部實(shí)驗(yàn)90例。其中單用藥物治療組男5例，女25例，平均年齡(52.8±12.03)歲，平均病程(2.55±1.6)年，CBT組男8例，女22例，平均年齡(49.17±15.47)歲，平均病程(2.5±1.5)年。聯(lián)合治療組男8例，女22例。平均年齡（51.13±15.77）平均病程(2.6±1．3)年。各組在性別構(gòu)成、平均年齡、平均病程經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，無顯著差異(P＞0.05)。本研究通過嘉興市康慈醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 認(rèn)知行為治療組

本研究參考美國睡眠醫(yī)學(xué)會認(rèn)知行為治療及非藥物治療方案[6]和張斌教授等翻譯的《失眠的認(rèn)知行為治療逐次訪談指南》[7]結(jié)合本院實(shí)際情況制定了規(guī)范化認(rèn)知行為治療操作手冊，對具有3年以上睡眠門診經(jīng)驗(yàn)的精神科主治醫(yī)生進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)后，對所有CBT患者進(jìn)行為期12周，每周1次，每次90分鐘的認(rèn)知行為團(tuán)體治療，并督促患者完成每天的睡眠日記及每周1次的家庭作業(yè)。主要包含以下三個方面的內(nèi)容：①睡眠的認(rèn)知治療，包括睡眠衛(wèi)生知識宣教以及對于睡眠不良信念的調(diào)整；②行為干預(yù)治療，主要包括睡眠限制治療、刺激控制治療以及放松訓(xùn)練；③及時反饋，鞏固療效，預(yù)防失眠的復(fù)發(fā)，主要通過指導(dǎo)患者每周5次記錄睡眠日記以做到自我管理，回顧以往每周的睡眠日記數(shù)據(jù)與失眠嚴(yán)重指數(shù)測試數(shù)據(jù)繪制自身睡眠曲線，每周1次在團(tuán)體中對睡眠情況及自我體會做總結(jié)。根據(jù)睡眠限制療法為患者調(diào)整睡眠計劃。評價治療獲益并討論復(fù)發(fā)預(yù)防。

1.2.2 藥物治療組

采用奧沙西泮(商品名：優(yōu)菲，北京益民藥業(yè)有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H11020894)7.5～30mg天，入睡前1小時內(nèi)口服，在保證睡眠質(zhì)量的前提下，服用最低有效量，每周復(fù)查1次。療程12周。睡眠狀況穩(wěn)定2周后逐漸減少藥物劑量。

1.2.3 聯(lián)合治療組

對該組患者同時進(jìn)行認(rèn)知行為治療（操作同認(rèn)知行為治療組）并在睡前口服奧沙西泮7.5～30mg/d天。療程12周。睡眠狀況穩(wěn)定2周后逐漸減少藥物劑量。

1.3 測評工具

1.3.1 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)問卷（PSQI）中國修訂版[8]：共有18個計分項(xiàng)目，總分范圍為0～21分，總分＞7分為睡眠質(zhì)量差，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差。

1.3.2 臨床療效總評量表[9]：是一份總體評定量表,它包括病情嚴(yán)重程度（SI）、療效總評（Gl）、療效指數(shù)（El）三部分，適用于任何精神科治療和研究對象。分述如下：

1.病情嚴(yán)重程度（severty of illness，si），采用0～7分的8級記分法，根據(jù)具體患者的病情與同一研究的其他同類患者比較，作出評定：（0）無?。虎倩緹o??；②極輕；③輕度；④中度；⑤偏重；⑥重度；⑦極重。

2.療效總評（global improvement，gi）：采用0～7分的8級記分法。根據(jù)被評者目前病情與入組時相比，作出評定。（0）未評；①顯著進(jìn)步；②進(jìn)步；③稍進(jìn)步；④無變化；⑤稍惡化；⑥惡化；⑦嚴(yán)重惡化。

3．療效指數(shù)（efficacy index，ei）：需綜合治療效果和治療引起的副作用等，給予評定。這里僅指所研究的治療本身所產(chǎn)生的療效和副反應(yīng)。療效分4級：④“顯效”，指癥狀完全或基本消失；③“有效”，指癥狀有肯定進(jìn)步或部分癥狀消失；②“稍有效”，指癥狀略有減輕；①無變化”或“惡化”，是指癥狀毫無減輕或惡化。副反應(yīng)也分4級：①“無”，指沒有副反應(yīng)；②“輕”，指有些副反應(yīng)，但并不影響患者的功能；③“中”，指副反應(yīng)明顯影響患者功能；④“重”，指發(fā)生了嚴(yán)重的甚至危及患者安全的副反應(yīng)。療效指數(shù)（ei）=療效分／副反應(yīng)分。

1.4 監(jiān)測指標(biāo)

在治療前及治療第2、6、12周分別測試三組在匹茲堡睡眠質(zhì)量問卷（PSQI）上的得分水平，在治療開始后第2、6、12周分別測試三組患者在臨床療效總評量表上的得分水平。

1.5 統(tǒng)計分析

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，組內(nèi)治療前后量表評分的比較采取配對t檢驗(yàn)，3組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），3組間兩兩比較采用LSD法，3組間不同隨訪時間段量表評分比較采用重復(fù)測量方差分析。計數(shù)資料采用百分比（%）描述，3組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者在臨床療效評總評量表得分上比較

三組患者在第2、6、12周療效總評及療效指數(shù)上的得分差異分別見表1及表2。

2.2 3組患者在PSQI得分上的比較

所有患者在治療基線與治療第12周的睡眠質(zhì)量總分比較（t=16.55，P＜0.001）有明顯改善。三組患者在基線及第2、6、12周上得分差異見表3。

2.2.4 三組患者在使用安眠藥方面的比較

在實(shí)驗(yàn)過程中，認(rèn)知行為治療組未給予助眠藥物，另外兩組在治療基線及第2、4、6周的用藥情況見表4。

3 討論

CBT-I主要針對導(dǎo)致失眠的心理和行為問題發(fā)揮作用，被國內(nèi)外視為治療所有失眠患者的一線選擇[10，11],美國醫(yī)師協(xié)會于2016年發(fā)布了《成人慢性失眠管理指南》，推薦所有的慢性失眠癥患者都應(yīng)接受CBT-I治療。但因單純的認(rèn)知行為治療起效時間長，見效慢，易脫落等原因而導(dǎo)致其難以在國內(nèi)廣泛實(shí)施。相比較之下，認(rèn)知行為治療聯(lián)合新型安眠藥物治療發(fā)揮并克服了單純藥物治療及認(rèn)知行為治療的優(yōu)缺點(diǎn)[12]，在臨床上更容易廣泛開展并普及，同時充分的認(rèn)知行為治療基礎(chǔ)有助于幫助患者客觀認(rèn)識助眠藥物，防止藥物依賴形成。

表1 3組患者在不同治療時期的療效總評比較

表2 3組患者在不同治療時期的療效指數(shù)比較

表3 3組患者在不同治療時期的PSQI得分比較

本研究中，三組受試者在治療第二周的療效總評無明顯差異，而在第6及第12周，聯(lián)合治療組與認(rèn)知行為治療組療效總評明顯優(yōu)于藥物治療組，這說明從長期效果看，患者對于認(rèn)知行為治療的療效更加肯定，其中聯(lián)合治療組效果最優(yōu)；在療效指數(shù)上，藥物治療組因累積副作用逐漸增加而導(dǎo)致2、6、12周的療效指數(shù)逐漸下降，而聯(lián)合治療組在第二周時療效指數(shù)低于認(rèn)知行為治療，但在后期則逐漸上升，在第12周時明顯優(yōu)于其他兩組，究其原因，可能與聯(lián)合治療早期，患者對于藥物的副作用不能耐受有關(guān)，但從長期效果看來，認(rèn)知行為治療有利于控制患者的用藥依賴，并幫助患者克服對助眠藥的過分恐懼心理，使患者在睡眠治療改善的同時采用科學(xué)方法逐步緩慢停藥，從而達(dá)到長期的最優(yōu)效果。

表4 三組患者用藥情況方面的比較[例（%）]

在睡眠質(zhì)量的改善方面，三組患者在治療第12周的匹茲堡睡眠指數(shù)總分均有明顯下降，認(rèn)知行為治療組和聯(lián)合治療組在第2、6、12周的睡眠指數(shù)總分的減分率均明顯高于藥物治療組，其中在治療的第2、6周，聯(lián)合組睡眠治療改善最快，在治療第12周，兩組改善程度基本相當(dāng)。因此可以認(rèn)為，在治療早期，聯(lián)合小劑量助眠藥物的同時對患者進(jìn)行認(rèn)知行為指導(dǎo)，更有助于迅速改善失眠癥患者的睡眠治療，從而提高其對長期治療的信心。降低認(rèn)知行為治療的脫落率（本研究中單純認(rèn)知行為治療組脫落率為21%，聯(lián)合治療組脫落率為0%）。

在藥物使用方面，比較藥物治療組與聯(lián)合治療組的減藥情況可以發(fā)現(xiàn)，在基線用藥人數(shù)相同的兩組，在第12周用藥人數(shù)比例具有顯著差異（χ2=6.65，P＜0.01）聯(lián)合治療組的減藥率明顯高于藥物治療組。因此可認(rèn)為，認(rèn)知行為治療可顯著減少患者對助眠藥物的依賴，有利于幫助患者規(guī)范使用助眠類藥物。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知行為與藥物結(jié)合治療在中期療效上，與單純使用認(rèn)知行為治療類似。療效及副作用均優(yōu)于單用安眠藥，從可操作性及減少脫落來看，聯(lián)合治療比單純認(rèn)知行為治療在短期內(nèi)能夠更快改善睡眠，更有利于提高患者的信心。這與毛洪京、韋旋等的一些研究類似[13,14]；也進(jìn)一步證明了聯(lián)合治療可以在睡眠?？崎T診廣泛開展。當(dāng)然，本研究也有一定的局限性。首先，隨訪時間僅12周，無法觀察患者的遠(yuǎn)期療效；其次，僅僅與藥物治療做對比，無法體現(xiàn)出CBT-I治療在各方面的優(yōu)越性。因此，下一步研究方向可與其他失眠的治療方法如正念冥想或物理療法等進(jìn)行對照研究。