氯胺酮依賴者戒斷期血清NT-proBNP升高的原因探討

繩建敏，肖瑞森，駱元正，路晶

（1.天津市公安醫(yī)院，天津市300042；2.天津市安康醫(yī)院，天津市300240）

2016中國毒品形勢報告指出，2016年以海洛因為主的阿片類毒品濫用人數(shù)增勢放緩，以冰毒、氯胺酮為主的合成毒品濫用人數(shù)增加迅速[1]，主要是在娛樂場所濫用。自1970年以來，氯胺酮作為娛樂品風(fēng)靡全球[2]。氯胺酮依賴者急性戒斷期所產(chǎn)生的戒斷癥狀如心率加快、血壓升高、喉痙攣、支氣管痙攣呼吸困難、哮喘、肌強直、極度煩躁等，這些癥狀與臨床急性心衰的臨床表現(xiàn)（呼吸困難、極度煩躁、大汗淋漓、脈搏細(xì)而快）極為相似，為了避免吸毒人員戒斷癥狀期誘發(fā)急性心衰，我們選取在急性心衰（AHF）危險分層、預(yù)后評估、療效監(jiān)測中具有重要價值的血清NT-proBNP[3]作為生化檢測指標(biāo)。通過血清中的NT-proBNP變化，探討體內(nèi)毒品代謝及戒斷癥狀期的一系列臨床表現(xiàn)與NT-proBNP的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 對象

入組對象來源：2014年1月至2017年11月天津市強制隔離戒毒所收押的吸食氯胺酮依賴患者645例。

入組標(biāo)準(zhǔn)：有明確的單一氯胺酮濫用史，以及尿檢（金標(biāo)法定性實驗）氯胺酮陽性結(jié)果，其他毒品尿檢陰性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非氯胺酮吸食者，及合并使用其他毒品者。②有心血管疾病、心功能不全，嚴(yán)重高血壓，肺炎性疾病、肺栓塞。③服用腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素藥物。④女性月經(jīng)期。

645例吸食氯胺酮依賴患者最終入組人數(shù)432例，年齡30歲～50歲，平均（41±4.5）歲，男262例、女170例；吸毒時間大于1年93例，吸毒時間小于1年339例；日均吸食氯胺酮量0.1g。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及方法

戒斷癥狀期：指戒斷癥狀出現(xiàn)到戒斷癥狀達(dá)到高峰，一般為中斷吸食毒品8～72小時這一時間段。由于吸毒成癮人員毒品攝入停止，體內(nèi)毒品達(dá)不到大腦要求的水平而出現(xiàn)的心率加快、血壓升高、喉痙攣、支氣管痙攣呼吸困難、哮喘、肌強直、極度煩躁等癥狀。戒斷癥狀判定：參考藥物依賴診斷量表（SCID-DD）進(jìn)行判定。

戒斷癥狀消失期：吸毒成癮者中斷吸食毒品72小時后，戒斷癥狀完全消失期。

判斷心衰的生化診斷指標(biāo)： 2014 版《中國心衰診治指南》（簡稱指南） 指出，血清中的NT-proBNP 急性心力衰竭（Acute Heart Failure, AHF）作為診斷和鑒別診斷（Ⅰ，A）的敏感指標(biāo)。50 歲以下成人血漿NT-proBNP 濃度＞ 450pg/ml、腎功能不全時＞1200pg/ml 作為確認(rèn)AHF 的截斷值。

腎功能不全生化診斷指標(biāo)：血清內(nèi)生肌酐清除率（CCr），成人正常值80～120ml/min。

肥胖判定：國際通用的BMI值-體重（kg）/身高（m）的平方，18.5～23.9為正常，大于28為肥胖。

戒斷癥狀期靜脈血液采集：根據(jù)參考藥物依賴診斷量表（SCID-DD）進(jìn)行戒斷癥狀判定，血液采集時間為戒斷癥狀出現(xiàn)的高峰期，平均時間為抓獲后的第48小時。

戒斷癥狀消失期靜脈血液采集：戒斷癥狀完全消失，平均時間為抓獲后的第80小時。

NT-proBNP檢測：采取靜脈采血3ml，采用Mini-Vidas-Blue全自動熒光免疫分析儀及其配套原裝試劑進(jìn)行血清NT-proBNP定量檢測,嚴(yán)格按照儀器操作規(guī)程進(jìn)行質(zhì)控和操作。

血清內(nèi)生肌酐清除率（CCr）檢測：東芝1200FR全自動生化分析儀，及其原裝配套試劑進(jìn)行定量檢測。

心率、血壓監(jiān)測：maibobo脈搏波臺式血壓計RBP-9000

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理，計數(shù)資料采用秩和檢驗（Mann-Whitney法）χ2檢驗，計量資料組間比較采用t′檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 氯胺酮依賴者戒斷期及戒斷消失期異常NT-proBNP比較

對432例氯胺酮成癮者在戒斷期及戒斷癥狀消失后進(jìn)行血清NT-proBNP定量檢測，根據(jù)NT-proBNP診斷心衰的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示NT-proBNP≥450ng/L戒斷期檢出率為15.74% ，戒斷癥狀消失后檢出率為2.55%。兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t′=11.23,P＜0.001）,詳見表1。NT-proBNP＜450ng/L戒斷期檢出率為84.26%，戒斷癥狀消失后檢出率為97.45%。兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t′=5.273,P＜0.001）,詳見表 2。

表1 戒斷期及戒斷消失期血清NT-proBNP≥450ng/L兩者比較

表2 戒斷期及戒斷消失期血清NT-proBNP＜450ng/L兩者比較

2.2 不同吸食時間人群戒斷癥狀出現(xiàn)與消失期血清NT-proBNP檢測值總體變化

對432例氯胺酮成癮者吸食時間不同人群，在戒斷期及戒斷癥狀消失后進(jìn)行血清NT-proBNP定量檢測后對總體變化進(jìn)行評價，結(jié)果顯示戒斷癥狀期吸食氯胺酮時間大于1年的93人血清中NT-proBNP中位數(shù)為425.00ng/L，小于1年339人血清中NT-proBNP中位數(shù)為45.00ng/L。戒斷癥狀消失期期吸食氯胺酮時間大于1年的93人血清中NT-proBNP中位數(shù)為242.00ng/L，小于1年339人血清中NT-proBNP中位數(shù)為24.00ng/L。對吸食氯胺酮不同時間段戒斷癥狀出現(xiàn)與消失期血漿NT-proBNP檢測值采用秩和檢驗（Mann-Whitney法）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.13,P＜0.01）。詳見表3。

2.4 戒斷癥狀期依賴著的性別、年齡、肥胖、腎功能對血清NT-proBNP影響評價

對432例氯胺酮成癮者戒斷癥狀期性別、年齡、肥胖、腎功能對血清NT-proBNP影響進(jìn)行分析。結(jié)果顯示性別、年齡對血清中的NT-proBNP無影響（P＞0.05）；肥胖對血清中的NT-proBNP影響顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2 =22.554,P＜0.001）；腎功能異常對血清中的NT-proBNP影響顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2 =127.8,P＜0.001），詳見表4。

表3 不同吸食時間人群戒斷癥狀出現(xiàn)與消失期血清NT-proBNP檢測值總體變化

表4 戒斷癥狀期依賴著的性別、年齡、肥胖、腎功能對血清NT-proBNP影響

2.3 可能影響血清NT-proBNP升高的戒斷癥狀出現(xiàn)概率的評價

由于體內(nèi)毒品水平降低導(dǎo)致血清NT-proBNP水平改變，同時戒斷癥狀（如心率加快、血壓升高、喉痙攣、支氣管痙攣呼吸困難、哮喘、肌強直、極度煩躁等）相伴出現(xiàn)，這些癥狀變化又影響血清NT-proBNP水平。為此我們對432例氯胺酮成癮者戒斷癥狀期及戒斷癥狀消失期的癥狀表現(xiàn)出現(xiàn)概率進(jìn)行分析。結(jié)果顯示心率加快、極度煩躁在兩個時期無明顯改變，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩個時期血壓改變明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.317,P＜0.05）；喉痙攣改變明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=22.218, P＜0.001）；支氣管痙攣呼吸困難改變明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2 =21.984,P＜0.001）；哮喘改變明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=38.275,P＜0.001）；肌強直改變明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2 =18.862,P＜0.001）。詳見表5。

表5 可能影響血清NT-proBNP升高的戒斷癥狀出現(xiàn)概率的比較

3 討論

目前，我國強制戒毒體制仍然依靠執(zhí)法機關(guān)強制力進(jìn)行戒毒，“強制性”和“封閉性”是強制隔離戒毒最為典型的特征。由于強制隔離戒毒機構(gòu)場所警察隊伍對醫(yī)療知識認(rèn)知度的缺乏，使他們對于急性戒斷期依賴者所表現(xiàn)出的戒斷綜合癥狀和對人體的危害沒有充分認(rèn)識，導(dǎo)致一些危險狀況的發(fā)生[4]。氯胺酮基本作用是拮抗N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA)受體，依賴者突然停藥后，引起細(xì)胞外多巴胺（DA）濃度改變，使交感神經(jīng)系統(tǒng)亢奮，心肌細(xì)胞的BNP基因被激活，首先生成含134個氨基酸的前BNP原，該蛋白質(zhì)的信號肽被切除后成為含有108個氨基酸的前體肽proBNP；前體肽在內(nèi)切酶作用下很快分解為含有32個氨基酸的BNP和含有76個氨基酸的NT-proBNP，這是導(dǎo)致血清NT-proBNP升高的主要因素[5]。本研究發(fā)現(xiàn)戒斷癥狀期的人員出現(xiàn)血清NT-proBNP異常的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于戒斷癥狀消失期人員，氯胺酮成癮者在戒斷期血清NT-proBNP顯著增高，達(dá)到急性心衰指標(biāo)的人數(shù)比例為68/432。吸食時間不同的人群其機體對毒品的耐受性不同，戒斷期所檢出的血清NT-proBNP不同，吸毒時間大于1年的患者血清NT-proBNP顯著增高。

2014版《中國心衰診治指南》（簡稱指南）指出，血清中的NT-proBNP 作為AHF 診斷和鑒別診斷（Ⅰ，A）的指標(biāo)之一，同時測定值受到多重因素的影響如年齡段、性別、肥胖、腎功能不全等。指南建議根據(jù)年齡和腎功能不全進(jìn)行分層，將50 歲以下成人血漿NT-proBNP 濃度＞450pg/ml、腎功能不全時＞1200pg/ml 作為確認(rèn)AHF 的截斷值。國外研究資料顯示，年齡每增加10歲，NT-proBNP升高30%，女性NT-proBNP 數(shù)值高于同年齡組男性；腎功能不全者NT-proBNP 數(shù)值偏高、肥胖人群的NT-proBNP水平低于非肥胖人群，身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和NT-proBNP濃度呈負(fù)相關(guān)[6-9]。本研究顯示吸毒依賴者的年齡、性別對血清中的NT-proBNP無影響，這與國外的研究報道存在差異，原因有可能是本研究樣本統(tǒng)計量小造成的。腎功能不全者NT-proBNP 數(shù)值偏高、肥胖人群NT-proBNP 數(shù)值偏低，與國外研究結(jié)果一致。因為BNP的清除主要通過與鈉尿肽清除受體結(jié)合而降解，另外中性內(nèi)肽酶也可打開BNP的環(huán)狀結(jié)構(gòu)而使其降解，只有少量的BNP是通過腎臟清除。但NT-proBNP沒有外周清除受體，其清除途徑主要是通過高血流器官的被動處理，包括腎小球濾過。腎功能不全者腎小球濾過率下降使血漿NT-pro-BNP水平升高。Takase等研究表明隨著腎功能減退NT-proBNP升高，估計腎小球濾過率（eGFR）與NT-proBNP負(fù)相關(guān)[10]。除了腎清除NT-proBNP減少之外，隨著腎功能的逐步下降，腎臟調(diào)節(jié)水鈉排泄能力下降，導(dǎo)致細(xì)胞外液量增加使循環(huán)容量處于超負(fù)荷狀態(tài)，導(dǎo)致患者血壓、心臟結(jié)構(gòu)等發(fā)生相應(yīng)的改變從而導(dǎo)致NT-proBNP濃度升高[11，12]。

由于體內(nèi)毒品水平降低導(dǎo)致血清NT-proBNP水平改變，同時戒斷癥狀（如心率加快、血壓升高、喉痙攣、支氣管痙攣呼吸困難、哮喘、肌強直、極度煩躁等）相伴出現(xiàn)，這些癥狀變化又影響血清NT-proBNP水平。吸食氯胺酮人員終止吸毒8～72小時內(nèi)表現(xiàn)出血壓升高、喉痙攣、支氣管痙攣呼吸困難、哮喘、肌強直的癥狀，有可能導(dǎo)致左心室收縮加強，心室容量負(fù)荷增加，心肌細(xì)胞伸展，刺激NT-proBNP代償性增加[13，14]，上述癥狀可能是血清NT-proBNP升高的誘因。本研究證實，血清NT-proBNP與戒斷癥狀期血壓升高、喉痙攣、支氣管痙攣呼吸困難、哮喘、肌強直表現(xiàn)相關(guān)聯(lián)，出現(xiàn)概率顯越高，血清中的NT-proBNP相應(yīng)增高概率越大。

本研究還發(fā)現(xiàn)，氯胺酮成癮者，在戒斷癥狀消失期血清NT-proBNP仍然有11/432的異常，原因可能是氯胺酮吸食方式為鼻吸或溶于飲料后飲用，具有一定的精神依賴性，氯胺酮成癮后，在毒品作用下，吸食者會瘋狂搖頭，可能會造成心肌細(xì)胞的不可逆損傷從而導(dǎo)致血清NT-proBNP升高，從而進(jìn)一步證實氯胺酮是導(dǎo)致血清NT-proBNP升高的內(nèi)在原因。

4 建議

目前，強制戒毒是我國收治吸毒人員的重要手段，為了保證吸毒人員脫毒過程中的生命安全，戒毒機構(gòu)在工作人員，在患者的急性戒斷期間，要特別留心戒斷病人的心率加快、血壓升高、喉痙攣、支氣管痙攣呼吸困難、哮喘、肌強直、極度煩躁等戒斷癥狀的出現(xiàn)并做好相應(yīng)的搶救準(zhǔn)備。

5 研究的局限性

本研究發(fā)現(xiàn)戒斷癥狀期的人員出現(xiàn)血清NT-proBNP異常的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于戒斷癥狀消失期人員。但是由于戒斷癥狀出現(xiàn)是一個連續(xù)過程，癥狀表現(xiàn)的強弱存在個個體差異，導(dǎo)致靜脈采集血液的時間點不能一致，可能會影響血清中NT-proBNP的測定。同時吸毒時間、吸毒量是通過問詢吸毒者的方式獲得，可信度存在質(zhì)疑，這些情況可能影響血清中NT-proBNP的測定及評價。