益氣養(yǎng)陰湯聯(lián)合厄洛替尼對中晚期肺腺癌患者生活質(zhì)量的影響

李要軒，梁 惠，夏 磊，馬麗芬

(六安市中醫(yī)醫(yī)院，安徽 六安 237000)

大部分肺癌患者在確診時已屬于晚期(ⅢB期或Ⅳ期)，Ⅳ期患者1年生存率約為40%[1]?；瘜W治療方法治療晚期非小細胞肺癌已達到平臺期，分子靶向藥物的研究為這類人群帶來了希望，以表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)成為治療非小細胞肺癌的研究熱點。但EGFR-TKI有較大的毒性和不良反應，可使部分患者因無法耐受其不良反應而停藥。中醫(yī)藥治療成為多學科綜合治療中晚期非小細胞肺癌患者的新途徑。大量臨床研究表明，氣陰兩虛證是晚期非小細胞肺癌的主要證型[2]。前期本課題組采用益氣養(yǎng)陰湯聯(lián)合厄洛替尼治療中晚期肺腺癌患者取得較好療效，現(xiàn)觀察聯(lián)合用藥對其生活質(zhì)量的影響，報告如下。

1 臨床資料

1.1 納入標準 ①符合西醫(yī)肺腺癌診斷標準和中醫(yī)氣陰兩虛證診斷標準[3]，經(jīng)病理學或細胞學檢查確診為肺腺癌中晚期[參照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)肺癌診斷指南進行分期]，且拒絕手術及放射治療、化學治療患者；②年齡大于18歲、小于70歲；③適合應用靶向藥物治療者(EGFR外顯子19、21突變患者)；④Karnofsk評分70分以上；⑤無明顯心、肝、腎、骨髓功能異常；⑥預計生存期大于3個月；⑦依從性好，治療前均簽署知情同意書。

1.2 排除標準 ①不符合西醫(yī)和中醫(yī)診斷標準，無明確病理學診斷，或診斷為非腺癌的其他肺癌患者；②臨床病灶不可測量者；③既往接受過厄洛替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑治療者；④依從性差及精神障礙患者；⑤有心肝腎功能障礙患者。

1.3 剔除和脫落病例標準 ①病情急劇惡化需采取緊急處理措施；②資料不全、未按規(guī)定用藥等因素，影響療效或安全性判斷者；③試驗過程中出現(xiàn)其他嚴重并發(fā)疾病。

1.4 一般資料 2016年12月至2018年2月，從六安市中醫(yī)院腫瘤放射治療科門診部和住院部選取中晚期非小細胞肺腺癌患者60例，按照隨機數(shù)字表方法將其隨機分為治療組(中藥聯(lián)合靶向藥)和對照組(服用靶向藥)，每組30例。治療組：男15例，女15例；平均年齡(61.80±9.11)歲；其中Ⅲb期13例，Ⅳ期17例。對照組：男16例，女14例；平均年齡(60.03±8.98)歲；其中Ⅲb期14例，Ⅳ期16例。兩組患者性別、年齡，肺癌分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義(性別：χ2=0.067，P=0.796；年齡：t=0.757，P=0.452；肺癌分期：χ2=0.067，P=0.795)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 對照組患者服用靶向藥物厄洛替尼(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20120059)，每日150 mg，在飯后2 h或飯前1 h服用，直至病情進展或出現(xiàn)無法耐受的毒性和不良反應時停藥。評估時間為1個月。治療組患者在對照組療法基礎上服用益氣養(yǎng)陰方(黃芪30 g，南沙參18 g，麥冬、炒白術、魚腥草、山藥、茯苓各15 g，瓜蔞皮12 g，炙甘草9 g)，每日1劑，水煎，分早晚2次服用。有內(nèi)熱者，加銀柴胡、胡黃連；陰虛重者，加北沙參、天冬、玄參、百合；納差者，加焦山楂、炒麥芽、陳皮；咳嗽咳痰者，加桔梗、川貝母、款冬花；咳血者，加側(cè)柏葉、白茅根。療程1個月。

2.2 基于體質(zhì)量變化的療效判定標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[3]擬定療效判定標準。好轉(zhuǎn)：治療后體質(zhì)量較治療前增加2 kg以上；穩(wěn)定：體質(zhì)量增加或減少不大于2 kg；惡化：體質(zhì)量減少2 kg以上。評價時需除外漿膜腔積液、局部水腫等因素引起的體質(zhì)量變化。

2.3 基于食欲評分的療效判定標準 按照生活質(zhì)量調(diào)查表各項指標計分，將食欲分為1～5分。幾乎不進食，計1分；食量<正常的1/2，計2分；食量為正常的1/2，計3分；食量略少，計4分； 食量正常，計5分。顯效：食欲評分增加值≥1分；穩(wěn)定：食欲評分無變化；無效：食欲評分減少值≥1分。

2.4 毒性反應評價 按照WHO抗腫瘤藥物毒性反應標準[4]分為0～Ⅳ級，評定治療期間的毒性和不良反應。見表1。

表1 WHO抗腫瘤藥物毒性反應分級標準

注：WBC(white blood cell)：白細胞；PLT(platelet)：血小板

3 結(jié)果

3.1 兩組基于體質(zhì)量變化的療效比較 兩組基于體質(zhì)量變化的療效分布比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組體質(zhì)量改善程度明顯優(yōu)于對照組。見表2。

3.2 兩組基于食欲評分的療效比較 兩組基于食欲評分的療效分布比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組較對照組食欲明顯改善。見表3。

3.3 兩組毒性和不良反應比較 兩組WBC、PLT和腹瀉分級比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組WBC、PLT降低和腹瀉程度均較對照組明顯減輕。見表4。

表2 兩組基于體質(zhì)量變化的療效比較

表3 兩組基于食欲評分的療效比較

表4 兩組毒性和不良反應比較

4 討論

因肺癌發(fā)病隱匿，所以肺癌患者確診時70%～80%為中晚期，失去了根治的機會，目前多學科綜合治療模式為治療癌癥的主要模式，目的在于延長生存期，提高患者生活質(zhì)量。非小細胞肺癌的分子靶向治療成為新一代腫瘤研究熱點，目前EGFR-TKls已被NCCN指南推薦用于EGFR突變陽性非小細胞肺癌患者的一線治療藥物。其中EGFR-TKI代表藥物厄洛替尼被廣泛應用于臨床，獲得顯著的療效。靶向藥物厄洛替尼相比化學治療藥物服用方便且毒性和不良反應小，最適合用于晚期非小細胞肺癌的姑息或維持治療。但其并發(fā)癥如皮疹、胃腸道毒性、心血管毒性、口腔黏膜炎、血液毒性等可造成治療的中斷或失敗。如何提高厄洛替尼分子靶向藥物的療效并且降低其毒性，是最大限度延長EGFR突變陽性非小細胞肺癌患者生存期、改善其生活質(zhì)量的關鍵問題。

肺癌歸屬于中醫(yī)學“肺積”“咳嗽”“咳血”等范疇。肺為嬌臟，居華蓋，主氣，司呼吸，喜潤而惡燥，不耐寒熱，易受燥熱侵襲。其病機是肺臟正氣虧虛，外邪乘虛而入，導致肺宣發(fā)肅降功能失常，氣不行血，氣滯血瘀，血脈瘀滯，津液不布，聚津為痰，痰瘀交滯，日久積塊，發(fā)而為癌。正如《內(nèi)經(jīng)》所云：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之?！贝罅颗R床研究表明，氣陰虧虛是肺癌晚期的基本證型，倡導益氣養(yǎng)陰法為晚期肺癌的基本治法。于麗娜等[5]運用益氣養(yǎng)陰通絡法聯(lián)合化學療法治療晚期非小細胞肺癌，可提高化學治療療效及提高患者生活質(zhì)量。李景鶴運用益氣養(yǎng)陰湯對老年非小細胞肺癌術后化學治療后免疫功能進行研究，發(fā)現(xiàn)CD8+T細胞降低，CD3+、CD4+T細胞和NK細胞升高(P<0.05)，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。認為益氣養(yǎng)陰中藥能夠提高患者免疫功能，且提高生存質(zhì)量[6]。

本課題組根據(jù)長期臨床經(jīng)驗，總結(jié)出療效顯著的益氣養(yǎng)陰湯，該方由黃芪、茯苓、南沙參、白術、山藥、魚腥草、麥冬、瓜蔞皮、炙甘草組成。方中黃芪健脾補肺，南沙參益胃生津、養(yǎng)陰潤肺、清肺化痰，兩者共奏益氣養(yǎng)陰之效；茯苓、山藥、白術合黃芪益氣健脾、培土生金；麥冬養(yǎng)陰生津，協(xié)助南沙參益氣養(yǎng)陰；瓜蔞皮清化熱痰，寬胸理氣，可以治療陰虛內(nèi)熱；魚腥草歸肺經(jīng)，消癰排膿，清熱解毒，與上藥相伍，具有引藥歸經(jīng)、增強療效之妙；炙甘草補中益氣、清熱解毒、調(diào)和諸藥。根據(jù)《傷寒論》中“觀其脈證，隨證治之”的原則，隨證加減。因此，益氣養(yǎng)陰湯聯(lián)合分子靶向藥厄洛替尼聯(lián)合使用，應用于中晚期肺腺癌的綜合治療中，取得較好的療效。

本臨床研究顯示，治療組和對照組的體質(zhì)量、食欲評分及不良反應均有明顯改善，但治療組患者體質(zhì)量增加和食欲改善明顯優(yōu)于對照組，而且WBC、PLT計數(shù)降低和腹瀉程度較對照組明顯減輕，提示益氣養(yǎng)陰湯聯(lián)合厄洛替尼治療明顯提高中晚期肺腺癌患者的生活質(zhì)量，改善其癥狀。