“腸-腎軸”與慢性腎臟病

王嫻嫻，沈沛成

(上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院腎病科 上海中醫(yī)藥大學中醫(yī)腎病研究所肝腎疾病病證教育部重點實驗室 上海市中醫(yī)臨床重點實驗室，上海 200021)

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)的病程漸進而不可逆,常最終進展至終末期腎病，對人類的健康和生命造成嚴重威脅。CKD在全球范圍內發(fā)病率高達14.3%[1],在中國的發(fā)病率約10.8%[2]。CKD日益成為全球突出的公共衛(wèi)生問題，研究中西醫(yī)治療CKD的意義重大。RITZ[3]在2011年的國際透析大會上首次提出“腸腎綜合征”,認為腸與腎在腸道微生物、腸黏膜屏障、炎性反應、免疫反應、物質能量代謝等方面關系密切。后來隨著腸道微生態(tài)逐漸成為研究熱點,“腸-腎軸”理論被提出，認為腸道病變影響腎臟,腎臟疾病影響腸道功能,腸、腎病變相互作用影響全身[4]。基于“腸-腎軸”理論，人們研究CKD的新療法，并取得一定的進展。

1 腸道病變對腎臟的影響

胃腸道微生態(tài)十分復雜,定植于人體內的腸道微生物群大約有1 000種。生理情況下,人體腸道微生物保持動態(tài)平衡。食物、抗生素、炎癥等原因打破腸道菌群平衡狀態(tài)，造成腸道內環(huán)境紊亂，除了引起相關胃腸道疾病，與CKD的發(fā)生發(fā)展也存在密切的聯系[5]。腸道菌群紊亂加速腎纖維化，同時增加腎性骨營養(yǎng)不良以及心血管疾病等不良事件的發(fā)生，增加CKD患者的病死率[6]。Whibley等[7]使用白色念球菌感染小鼠,造成其腸道菌群紊亂,結果小鼠Treg細胞數量顯著升高,提示腸道菌群紊亂時,會對腎臟免疫細胞Treg造成一定影響。增多的腸道致病菌可通過其代謝產物激活腎臟內外的巨噬細胞識別受體產生免疫應答，損傷腎功能。腸道微生物的代謝產物氧化三甲胺在CKD患者血漿中明顯升高，動物模型中，升高的膽堿或氧化三甲胺直接導致進行性腎間質纖維化和功能障礙[8]。腸道菌群紊亂導致CKD發(fā)生發(fā)展的機制可能是：腸道微生態(tài)失衡，腸道內益生菌的數量和種類減少，致病菌的數量和種類增多，損傷腸道黏膜屏障，腸黏膜通透性增大，致病菌和腸源性毒素移位而進入血液循環(huán)，激活腸道黏膜免疫系統，誘發(fā)全身性微炎性反應，導致腎臟受損；能產生尿毒素的致病菌增多，腸源性尿毒素如硫酸對甲酚(p-cresyl sulfate，PCS)、硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate，IS)在血液中大量蓄積，IS和PCS具有腎毒性[9]，腎功能減退不能及時清除毒素，導致腎功能進一步減退。

腸黏膜是人體最大的黏膜屏障，正常情況下可保護機體不受侵害。腸道黏膜屏障功能失常時，可能會導致CKD的發(fā)生發(fā)展。IgA腎病患者系膜區(qū)IgA沉淀主要為多聚體IgA1,其主要來源于黏膜免疫系統,而黏膜免疫系統中最重要的是腸黏膜免疫系統。報道稱,腸道黏膜免疫異常與IgA腎病的發(fā)生和發(fā)展關系密切[10]。PAPISTA等[11]觀察經過富含麥膠蛋白食物喂養(yǎng)的小鼠，發(fā)現麥膠蛋白作為食物抗原,導致腸道黏膜免疫功能異常，腸道炎癥狀態(tài)加重，產生許多異常糖基化IgA1，形成免疫復合物沉積于腎臟系膜區(qū),誘發(fā)IgA腎病。有報道稱，腸道黏膜屏障功能受損時，腸道通透性增高，致病菌與腸源性毒素進入血液循環(huán)，產生大量促炎因子，刺激腎小球系膜細胞釋放炎性因子，導致腎小球內炎癥擴大，促進腎小管上皮細胞壞死以及腎纖維化[12]。

飲食對腎功能的影響不言而喻，國外有學者提出高鹽飲食引起的腎功能損傷與腸道密切相關。HU等[13]運用高鹽喂養(yǎng)小鼠誘導小鼠腎損傷，發(fā)現小鼠腸道細菌移位以及腸道通透性升高，表明慢性高鹽飲食引起的腎損傷和功能障礙依賴于腸道。

其他腸道疾病也可能會引發(fā)或加重CKD。有報道稱腸道炎癥可以誘發(fā)IgA腎病[14]，乳糜瀉患者繼發(fā)IgA腎病的風險增加了3倍[15]，炎癥性腸病患者存在輕度腎小管損傷。

2 腎臟疾病對腸道的影響

CKD患者腸道微生態(tài)嚴重失衡,腸道細菌在數量、結構、組成、分布上明顯發(fā)生變化。VAZIRI等[16]發(fā)現CKD患者腸道內普雷沃氏菌及乳桿菌科等益生菌的比例顯著下降,而短狀桿菌、腸桿菌科、鹽單胞菌科等條件致病菌的比例顯著增加。WU等[17]將30只大鼠分為假手術組、尿毒癥組、尿毒癥+益生菌組，發(fā)現尿毒癥大鼠糞便代謝產物明顯改變，而這些變化可被乳酸菌逆轉。CKD患者腸道菌群失調的原因可能是:①CKD患者進入后期階段，腎功能逐漸下降，腎臟排泄功能減弱，大量代謝廢物蓄積于體內而濃度升高,經過腸壁血管進入腸腔,引起腸道菌群紊亂；②CKD患者頻繁使用抗生素，飲食受到限制、膳食纖維攝入量減少等都可以改變腸道pH值，使得益生菌減少,而病原菌增加；③CKD患者發(fā)展至終末期,血液透析成為其必要的治療措施，而血液透析時血流動力學不穩(wěn)定,腸道低氧缺血，破壞腸道黏膜免疫屏障，導致腸道菌群的分布與數量發(fā)生改變。

CKD的進展也會造成腸道黏膜上皮細胞的通透性顯著增加，腸道黏膜屏障功能受損。國外學者研究發(fā)現，CKD小鼠結腸上皮蛋白組成成分——ZO1、occludin、claudin 1的表達水平均顯著下調,緊密連接遭到嚴重的破壞,推測CKD的進展導致腸道黏膜屏障功能受損[18]。國內有學者通過檢測患者糞便中分泌型IgA的水平,證實透析尿毒癥患者和非透析尿毒癥患者均發(fā)生腸黏膜屏障功能障礙[19]。CKD患者的腸道黏膜免疫屏障功能出現異常,其原因可能是腸道壁水腫、缺血、尿毒癥毒素的作用等。

CKD患者出現腸道菌群紊亂、腸黏膜受損外，還可并發(fā)胃腸道癥狀。國外研究發(fā)現維持性血液透析患者發(fā)生胃腸道癥狀的概率為63.1%～79%，國內維持性血液透析患者并發(fā)胃腸道癥狀的概率為78.7%[20]。維持性血液透析患者并發(fā)胃腸道癥狀常見的有消化不良、進食功能障礙、胃食管反流、腹痛、便秘等，與患者的性別、年齡、透析齡、糖尿病病史、糖皮質激素使用史、服藥量等有一定關聯。

3 基于“腸-腎軸”的現代療法

口服益生菌可以調節(jié)患者的腸道菌群，降低腸源性毒素水平，改善腸道黏膜免疫屏障功能，改善CKD患者微炎癥狀態(tài)，延緩腎功能不全的進展。ROSSI等[21]使用合生素(益生質與益生素)治療CKD患者6周,發(fā)現合生素可以調節(jié)腸道菌群,減少胃瘤球菌,增加雙歧桿菌,且明顯降低腸源性尿毒素硫酸對甲酚的含量,但硫酸吲哚酚含量無明顯改變。WANG等[22]發(fā)現益生菌治療后的CKD患者，血清硫酸對甲酚和對甲酚吲哚酚均明顯減少,提示益生菌可以改善機體微炎癥狀態(tài),從而延緩CKD的發(fā)展。

膳食纖維攝入過少也是導致腸道菌群失調的一個主要因素，因此適當增加纖維素攝入量，碳水化合物增多，腸道菌群穩(wěn)定，能夠減輕腸道黏膜損傷，保護腎功能。SALMEAN等[23]研究發(fā)現,CKD患者增加纖維素攝入量,可增加腸道毒素排泄、降低血尿素氮濃度和血清肌酐水平,延緩腎小球濾過率下降速度。

CKD患者便秘時毒素的排出受到影響，蓄積體內，可能加速病程的進展。運用緩瀉劑可以增加CKD患者大便次數,減少毒素含量,延緩腎功能的惡化。MISHIMA等[24]發(fā)現魯比前列酮治療便秘的同時，改變了慢性腎衰老鼠的腸道微生物狀態(tài),減少尿毒素的含量,改善腎臟纖維化,表明魯比前列酮可以通過改善腸道菌群和腸道環(huán)境,減少尿毒素的累積，延緩CKD的進展。

活性炭吸附能力強,運用于慢性腎臟病的治療中也有一定療效。SATO等[25]研究發(fā)現，尿毒癥毒素累積全身器官和循環(huán)，AST-120(一種球形活性炭)可以減少尿毒癥毒素在器官與組織中的累積，預防CKD患者器官功能障礙。楊世霞等[26]運用結腸透析聯合中藥加活性炭治療慢性腎衰竭患者50例,治療后患者的尿素氮、血清肌酐、尿酸均有所下降,血紅蛋白量升高,表明結腸透析聯合中藥加活性炭對于慢性腎衰竭患者有一定療效。

4 中醫(yī)對“腸-腎軸”的認識以及治療

CKD可歸屬于中醫(yī)“虛勞”“水腫”“腰痛”“關格”等范疇。早期有學者提出，中醫(yī)學“脾胃”很可能就是人體的整個消化系統[27]。腸道菌群紊亂、腸道黏膜屏障功能異常，從中醫(yī)臟腑而言主要涉及脾胃，是脾虛證的生理病理表現[28]。馬祥雪等[29]認為，在生理上腸道微生物與中醫(yī)學的脾胃關系密切,病理上互相影響,從脾胃為切入點的治療有助于調節(jié)腸道菌群恢復平衡狀態(tài)。因此，腸腎關聯從中醫(yī)可以理解為脾腎相關。

脾腎相關學說其實在古代《黃帝內經》《難經》就有提及，后世劉征堂[30]詳細地闡述了脾腎相關理論。現代醫(yī)家在臨床治療上驗證了脾腎相關理論，聶莉芳[31]、張雪梅[32]重視脾胃,從脾治腎,兼顧脾胃的功能,取得良好的臨床療效。在生理上,脾腎互生互助。腎為先天之本,主藏精,腎精得水谷精微的不斷滋養(yǎng)才能充沛；脾為后天之本,主運化水谷精微,脾得腎中陽氣的溫煦才能正常運化。在病理上,脾腎兩臟病變?；ハ鄠髯?。腎陽虧虛，則不能溫煦脾陽，或腎主水失常，水濕泛濫，損傷脾土；脾虛失運，無力化生水谷精微以滋養(yǎng)腎臟，無力運化水濕則水濕內停，影響腎主水的功能。

CKD的病位主要在脾腎,基本病機為本虛邪實,虛實夾雜，本虛主要是脾腎虧虛,邪實則有濕、熱、瘀、濁、毒[33]?；颊吣I功能不全時，有毒物質不能經腎臟代謝蓄積體內，相當于中醫(yī)“化生濕熱、濁毒”，影響脾胃功能；腸道病變時致病菌和內毒素增多,腸黏膜免疫屏障功能異常，腸道通透性增大，大量有毒物質進入血液，即濕、濁、瘀等病理產物淤積，影響腎的功能。腸道疾病損傷腎臟功能，腎臟疾病影響腸道功能，構成“腸-腎軸”，即是脾病及腎，腎病及脾，終致脾腎兩虛。

中醫(yī)藥基于“腸-腎軸”理論治療CKD,也取得一定療效。中藥灌腸療法可促進腸道毒素排泄，降低腸源性毒素水平，調節(jié)腸道菌群，改善腸道黏膜屏障功能,減輕炎性反應,改善蛋白營養(yǎng)狀況，提高機體的免疫力，保護殘余腎功能。賀海東等[34]運用固本瀉濁方結腸透析治療43例CKD 2～3期患者,發(fā)現治療后患者炎性指標明顯下降，營養(yǎng)狀況改善，延緩腎功能惡化的速度。涂祎珺等[35]研究發(fā)現，大黃與黃芪可以增加慢性腎衰竭大鼠代謝物的排出，減少毒素水平，提高腎小球濾過功能，提示大黃、黃芪延緩CKD進展的機制可能是通過恢復慢性腎衰竭大鼠的腸道功能。

5 結語

腸道病變與CKD發(fā)病與發(fā)展相關影響、互為因果，“腸-腎軸”理論已經逐步取得醫(yī)學界的認可。目前已有許多研究表明,補充益生菌、調節(jié)腸道運動、提高腸道免疫等以腸道為切入點的治療措施,均能有效延緩CKD的發(fā)展,為臨床提供了新的治療途徑。中醫(yī)藥在此領域也取得一定的成就。但腸-腎軸尚在不成熟階段,其具體作用機制以及治療等方面缺乏系統化,有待更深入的研究。