復(fù)方守宮散對TP方案治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者血液學(xué)毒性及免疫功能的影響

徐國品，夏黎明

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230012；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

原發(fā)性肺癌是我國常見的惡性腫瘤之一[1]，其中非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌總數(shù)的80%[2]。與小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)比較，NSCLC癌細(xì)胞生長分裂較慢、擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對較晚，就診時已有80%屬于中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會[3]。化療是NSCLC的重要治療手段，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是國際標(biāo)準(zhǔn)一線方案[1]，但化療可直接導(dǎo)致外周血粒細(xì)胞減少、免疫功能抑制[4-5]。眾多臨床研究指出，中醫(yī)藥配合化療可減輕毒性和不良反應(yīng)，提高免疫力，改善患者生存質(zhì)量[6]。復(fù)方守宮散為安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科經(jīng)驗(yàn)方，臨床運(yùn)用20余載，具有補(bǔ)虛解毒、消腫止痛之功效[7]。前期實(shí)驗(yàn)研究顯示，復(fù)方守宮散可以提高免疫力低下小鼠(環(huán)磷酰胺誘導(dǎo))的吞噬指數(shù)和碳廓清指數(shù)，促進(jìn)血清IgM和IgG生成及遲發(fā)性超敏反應(yīng)，提升CD4+、CD8+T細(xì)胞數(shù)及IL-2含量，增強(qiáng)免疫功能；復(fù)方守宮散能提高荷瘤小鼠TNF-α水平，抑制瘤體生長；復(fù)方守宮散聯(lián)合放化療可減輕毒性和不良反應(yīng)，改善臨床癥狀[8-10]。本研究運(yùn)用復(fù)方守宮散配合TP(紫杉醇+順鉑)方案治療晚期NSCLC，觀察患者血液學(xué)毒性、免疫功能的變化情況，以期進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診為晚期(Ⅳ期)NSCLC患者；卡氏(Karnofsky，KPS)評分>70分，預(yù)計生存時間大于3個月；近21 d內(nèi)未接受任何放射治療、化學(xué)治療及中藥治療；入組前所有檢查指標(biāo)滿足化療條件；存在至少1個客觀評價療效的指標(biāo)；患者知情同意，依從性好。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合上述標(biāo)準(zhǔn)者；不能按規(guī)定服藥或?qū)熕幬锛爸兴庍^敏者；出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者；伴有腦轉(zhuǎn)移者；哺乳期或妊娠期婦女。

1.3 一般資料 將2015年11月至2017年6月于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科住院治療且滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的62例患者運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組31例。對照組男18例，女13例；平均年齡(65.29±7.53)歲；病理分型：鱗癌7例，腺癌23例，大細(xì)胞癌1例。治療組男17例，女14例；平均年齡(66.77±4.92)歲；病理分型：鱗癌8例，腺癌21例，大細(xì)胞癌2例。兩組患者性別、年齡、病理分型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(性別：χ2=0.066，P=0.798；年齡：t=-0.918，P=0.362；病理分型：χ2=0.491，P=0.782)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 對照組予以TP方案化療：紫杉醇注射液135 mg/m2，靜脈滴注，第1天；順鉑注射液30 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天。21 d為1個治療周期，持續(xù)接受3個周期治療。治療組在行TP方案化療前1周開始服用復(fù)方守宮散，每次5 g，早晚飯后 30 min，溫水送服，化療間期持續(xù)服用。期間兩組均予以對癥、支持治療。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 血液毒性評定 所有患者在治療前后均通過血液自動分析儀檢測白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、血紅蛋白(hemoglobin，HGB)、血小板(platelet，PLT)水平，然后根據(jù)WHO抗癌藥物毒性分度(0～Ⅳ)評價標(biāo)準(zhǔn)[11]進(jìn)行血液毒性評定。

2.2.2 T細(xì)胞亞群檢測 在化療前后清晨取患者靜脈血3 mL，通過流式細(xì)胞儀檢測T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞絕對值及CD4+/CD8+比值。

2.2.3 近期療效評價 3個療程結(jié)束后，根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版(response evaluation criteria in solid tumors version 1.1，RECIST1.1)進(jìn)行評估。完全緩解(complete remission,CR):所有目標(biāo)病灶完全消失，至少維持1個月；部分緩解(partial remission,PR)：所有目標(biāo)病灶直徑總和減少率≥30%，至少維持1個月；疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)：基線病灶最大徑之和增加率≥20%或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(stable disease,SD)：介于PR與PD之間。

2.2.4 生存質(zhì)量評價 按KPS評分標(biāo)準(zhǔn)對患者治療前、治療后各進(jìn)行1次評分。改善：治療后KPS評分比治療前增加不少于10分；降低：KPS評分減少不少于10分；穩(wěn)定：KPS評分變化不足10分。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療后血液學(xué)毒性比較 兩組患者WBC、HGB減少分級比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，PLT分級比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)合平均秩次可以認(rèn)為，治療組患者WBC、HGB減少發(fā)生率低于對照組。見表1。

表1 兩組患者治療后血液學(xué)毒性比較

3.2 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群比較 治療前兩組患者CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞絕對值及CD4+/CD8+比值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，TP方案治療后對照組患者CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞絕對值及CD4+/CD8+比值均明顯下降(P<0.05)，治療組患者CD3+、CD4+T細(xì)胞絕對值均顯著下降(P<0.05)，CD8+T細(xì)胞絕對值及CD4+/CD8+比值變化不明顯(P>0.05)；治療組患者治療前后CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞絕對值及CD4+/CD8+比值的差值均明顯小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.3 兩組患者近期療效比較 兩組患者近期療效分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

3.4 兩組患者生存質(zhì)量比較 兩組患者生存質(zhì)量分布比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)合平均秩次可以認(rèn)為治療組生存質(zhì)量優(yōu)于對照組。見表4。

表3 兩組患者近期療效比較

表4 兩組患者生存質(zhì)量比較

4 討論

TP方案(紫杉醇+順鉑)是治療晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)一線方案之一[1]，可提高患者生存時間，但TP方案在殺滅腫瘤細(xì)胞時也會損傷人體的正常細(xì)胞與功能，導(dǎo)致免疫功能下降、骨髓抑制等毒性和不良反應(yīng)。強(qiáng)烈的毒性和不良反應(yīng)使患者免疫功能減退，易引發(fā)肺部感染等并發(fā)癥，同時降低患者生存質(zhì)量，最終導(dǎo)致其不能耐受而停止化療方案，從而限制了化療發(fā)揮更大的臨床療效。因此，如何最大程度減輕化療引起的血液學(xué)毒性，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，提高患者生存質(zhì)量，延長生存時間是目前亟需解決的問題。臨床運(yùn)用中醫(yī)藥治療可提高晚期肺癌患者生活質(zhì)量，改善患者相關(guān)癥狀，增強(qiáng)患者體質(zhì)，控制腫瘤進(jìn)展，從而達(dá)到延長患者生存期的目的[12]。

中醫(yī)學(xué)雖無肺癌之病名，但“息賁”“積聚”“肺積”“咳嗽”“咯血”等病證與肺癌十分相似?！峨y經(jīng)·五十六難》很早就記載有“肺之積，名曰息賁，在右脅下，履大如杯”，描述的“肺積”癥狀與肺癌出現(xiàn)包塊、咳嗽等臨床表現(xiàn)非常接近。《圣濟(jì)總錄》載有“凡積氣在右脅下，復(fù)大如杯者，肺積也，氣上賁沖，息有所妨，名曰息賁”，詳細(xì)闡述了“肺積”與“息賁”的病名。故現(xiàn)代醫(yī)家多將肺癌歸屬于上述病證范疇。其病因病機(jī)常涉及飲食、起居、外邪、情志等多個方面，但總以“正虛邪實(shí)”為綱要。《諸病源候論》記載“積聚者，由陰陽不和，腑臟虛弱，受于風(fēng)邪，搏于臟腑之氣所為也”“諸臟受邪，初未能為積聚，留滯不去，乃成積聚”，認(rèn)為積聚因虛而起，機(jī)體陰陽不和，外邪乘虛而入，正邪交爭，病理產(chǎn)物長期滯留不去而形成積聚。明朝李中梓《醫(yī)宗必讀》曰：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之?！备翘岢觥罢摗蹦朔e證發(fā)病的前提條件。清代《雜病源流犀燭》中同樣提出正氣虧虛而致陰陽失衡，外邪乘虛來犯，肺肅降宣發(fā)失常，氣血津液易聚積為瘀、痰，二者互結(jié)，肺積日久乃成。故治法亦扶正補(bǔ)虛為主，佐以散結(jié)消腫，臨證加減。

復(fù)方守宮散由守宮、何首烏、三七、生曬參、梅花、沒藥組成，治以補(bǔ)虛解毒、消腫止痛。方中生曬參為人參干燥品，用量較大，主大補(bǔ)元?dú)狻１痉竭x用制首烏，為補(bǔ)益精血之品。守宮，即壁虎，為“五毒”之一，具有通絡(luò)止痛、散結(jié)解毒功效。梅花入肝、肺經(jīng)，性味酸澀，可疏肝和胃、清肺化痰。三七、沒藥均為活血化瘀之品，前者具有“止血不留瘀，化瘀不傷正”的特點(diǎn)，尚有消腫止痛之功用，后者偏于活血化瘀行氣。全方結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)，兼顧扶正、抗癌，患者臨床獲益確切。

本研究結(jié)果顯示，3個治療周期后，除PLT外，治療組WBC、HGB減少的分級優(yōu)于對照組，說明復(fù)方守宮散可以減輕化療引起的血液學(xué)毒性。兩組治療后T細(xì)胞亞群比較，TP方案化療后兩組CD3+、CD4+T細(xì)胞絕對值均顯著下降(P<0.05)，說明化療后患者免疫力均降低，但對照組較治療組下降更顯著(P<0.05)，從而證實(shí)復(fù)方守宮散具有適度保護(hù)化療患者免疫力的作用。同時治療組患者的生存質(zhì)量明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。

上述結(jié)果說明復(fù)方守宮散配合TP化療方案，可以降低血液學(xué)毒性，保護(hù)患者免疫功能，提高生存質(zhì)量，體現(xiàn)中醫(yī)藥“增效減毒”特色和優(yōu)勢。但兩組患者近期實(shí)體瘤療效未見明顯差異，且未觀察兩組生存時間的差異，這需要后續(xù)進(jìn)一步深入研究。