散發(fā)型克-雅病中血清尿酸水平探討

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人類朊蛋白病是一組由異常變構(gòu)的朊蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常沉積所致的一種罕見的快速致死性神經(jīng)變性疾病[1]。近年來在國家疾病預防控制中心的支持下，河南地區(qū)發(fā)現(xiàn)不少朊蛋白病患者，河南地區(qū)也是全國朊蛋白病高發(fā)地區(qū)。散發(fā)型克-雅病(sporadic Creutzfeldt-Jakob disease;sCJD)為人類朊蛋白病中最為常見的一種。根據(jù)病因異常致病朊蛋白的來源不同，克-雅病可分為散發(fā)型、遺傳型、醫(yī)源型及變異型4種[2]，其中散發(fā)型最為多見，約占85%[3]。散發(fā)型克-雅病臨床上常表現(xiàn)為快速進展性癡呆、視覺/小腦功能障礙、錐體/錐體外系癥狀、肌陣攣等。作為一種極其少見的疾病，克-雅病一旦發(fā)病，無任何有效療法，迅速死亡，病死率100%。國內(nèi)外臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)散發(fā)型克-雅病具有明顯的臨床異質(zhì)性，表現(xiàn)在核心臨床癥狀的多樣化、發(fā)病年齡不同及生存期不一等。除了遺傳背景差異外，目前尚無其他確切原因解釋此臨床異質(zhì)性。

雖然散發(fā)型克-雅病的發(fā)病機制尚未明確，但是氧化應激學說已成為發(fā)病機制研究的重要部分[4]。作為重要的體內(nèi)天然的抗氧化物，血尿酸很早就被發(fā)現(xiàn)具有清除活性氧、活性氮及羥自由基，鰲合金屬鐵、抑制過氧化物歧化酶降解的能力[5]。近年來低尿酸水平陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)與多種神經(jīng)變性疾病有關(guān)，如帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默[6-8]等。已有臨床研究探索通過提高血清尿酸濃度，來干預帕金森病及急性腦梗死，并取得初步的療效[9-10]。目前血清尿酸水平在朊蛋白病的的意義尚不明確。本研究首次在23例中國漢族散發(fā)型克-雅病患者中，回顧性探討血清尿酸水平對散發(fā)型克-雅病的發(fā)病和預后的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2012年1月-2018年1月在鄭州大學人民醫(yī)院及第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科臨床診斷的散發(fā)型克-雅病患者23例(sCJD組)，其中男性13例，女性10例，平均發(fā)病年齡(59.39±10.09)歲。入選標準：①符合中國疾控中心推薦的sCJD臨床診斷標準。即首先臨床上具有進行性癡呆，臨床病程短于2年，并且具備以下4種臨床癥候中的至少2種：a. 肌陣攣；b. 視覺或小腦障礙；c. 錐體和或錐體外系功能障礙；d. 無動性緘默。其次，輔助檢查至少一項陽性：a. 在病程中的任何時期出現(xiàn)的典型的周期性尖慢復合波腦電圖改變；b. 腦脊液14-3-3蛋白陽性；c. MRI-DWI像或FLAIR像上存在2個以上皮質(zhì)異常高信號“緞帶征”和/或尾狀核/殼核異常高信號。②本組sCJD患者還完善了包括自身免疫性腦炎抗體在內(nèi)的其他檢查，主要圍繞快速進展性癡呆及特征性頭顱MR異常進行鑒別診斷，尤其是代謝性腦病和自身免疫性腦炎[11-13]。③有完善詳細的臨床資料，所有病人均完善了頭顱核磁共振成像、腦電圖、腦脊液14-3-3蛋白檢測、 朊蛋白基因(PRNP)[14]測序，其中腦脊液14-3-3蛋白檢測及PRNP基因篩查均由中國疾控中心朊病毒病室完成。

選擇同期本院體檢中心年齡和性別匹配的健康體檢者23例作為健康對照組，其中男性8例，女性15例，平均年齡(56.78±10.11)歲。所有參與者都來自河南省內(nèi)，本課題獲得鄭州大學人民醫(yī)院及第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2研究方法 收集所有sCJD患者及正常對照的發(fā)病年齡、性別、臨床及輔助檢查結(jié)果、生存期等資料。sCJD患者均在發(fā)病后在我院確診時進行抽血檢驗。所有受試者均于早晨空腹時抽取靜脈血，應用Roche MODULARP-900全自動生化分析儀測定血清尿酸水平。受試者均未服用可能影響血清尿酸的相關(guān)藥物(如阿司匹林、氫氯噻嗪等)。

1.3統(tǒng)計方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件，對計數(shù)資料分組進行正態(tài)分布檢驗，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量組間比較使用t檢驗，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量分析使用非參數(shù)檢驗，分類變量組間分析使用卡方檢驗。符合正態(tài)分布的兩因素間的相關(guān)性分析使用Pearson檢驗，不符合正態(tài)分布的兩因素間的相關(guān)性分析使用Spearman檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 sCJD組與對照組在年齡、性別上比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。23例散發(fā)型克-雅病患者均完善了頭顱核磁共振成像、腦電圖、腦脊液14-3-3蛋白檢測、 PRNP基因測序等檢查。其中16例(69.57%)頭顱核磁上見DWI上超過2個腦葉的“緞帶征”和/或基底節(jié)異常高信號。11例(47.83%)患者腦電圖上見典型的周期性三相波。腦脊液14-3-3蛋白陽性者18例(78.26%)，23例患者的PRNP基因檢測均未發(fā)現(xiàn)致病突變，129位氨基酸多態(tài)性檢測結(jié)果均是M/M純合型。

2.2sCJD組與對照組血清尿酸比較 sCJD組血清尿酸水平(215.83±71.92)μmol/L顯著低于對照組(264.35±73.67)μmol/L，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.260,P=0.029，表1)。

2.3血清尿酸水平與病程的相關(guān)性分析 血清尿酸檢驗時即疾病確診時的病程不符合正態(tài)分布，故采用Spearman法進行相關(guān)性分析。結(jié)果示血清尿酸水平和血液檢驗時的病程無相關(guān)性(ρ=0.205，P=0.35)。

2.4血清尿酸水平對發(fā)病年齡及生存期的影響 我們以血清尿酸中位數(shù)211 μmol/L為界，將sCJD組分為低尿酸組(血尿酸<211μmol/L)及高尿酸組(血尿酸≥211 μmol/L)。應用Mann-Whitney U檢驗，比較兩組發(fā)病年齡及生存期有無差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)低尿酸組與高尿酸組生存期比較，其發(fā)病年齡更低(55.83 VS 63.27；U=99.500,Z=2.066，P=0.039)，而生存期兩組之間無統(tǒng)計學差異(6.58 VS 9.45；U=77.500,Z=0.713，P=0.476)。(表2)。同時我們應用Kaplan-Meier法描繪兩組生存曲線，并Log-rank 法進行檢驗，結(jié)果顯示，不同水平尿酸的sCJD患者其生存時間的差異無統(tǒng)計學意義(Log-rank檢驗統(tǒng)計量χ2=1.02，P=0.31),(圖1)。

表1 sCJD組與對照組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between sCJD group and control group

注：a為sCJD組與對照組比較的t值，b為sCJD組與對照組比較的χ2值。

表2 血清尿酸水平對sCJD發(fā)病年齡、生存期的影響Tab.2 Effect of serum uric acid on the age of onset and survival of sCJD

圖1 高低尿酸組sCJD患者Kaplan-Meier生存曲線評估Fig.1 Kaplan-Meier survival curve assessment of sCJD patients with high and low uric acid

3 討 論

我們首次在中國漢族散發(fā)型克-雅病人群探討了血清尿酸水平在散發(fā)型克-雅病人群的意義。主要有以下發(fā)現(xiàn)：1)sCJD患者的血清尿酸水平明顯低于健康對照者；2)在sCJD患者中，血清尿酸水平與發(fā)病年齡相關(guān)，血清尿酸水平高，發(fā)病越晚；3)血清尿酸水平與生存期無關(guān)。

已有研究提示散發(fā)型克-雅病中存在明顯的氧化應激損傷。如克-雅病患者的血清和腦脊液中存在脂質(zhì)過氧化現(xiàn)象[15]。組織病理上，克-雅病患者腦皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)過量的氧化、糖基化，脂質(zhì)氧化，硝基化等氧化應激現(xiàn)象[16]。以朊蛋白106-126肽段(PrP106-126)誘導的經(jīng)典朊蛋白病細胞模型中發(fā)現(xiàn)，PrP106-126感染可引起持續(xù)的氧化應激反應，最終導致宿主細胞的死亡。

尿酸是嘌呤代謝的產(chǎn)物，血液約50%的抗氧化能力來自尿酸，目前在克-雅病人中，僅有Tamuna等人發(fā)現(xiàn)vCJD患者腦脊液中尿酸水平下降[17]，而在sCJD患者中尚無類似研究。本研究發(fā)現(xiàn)sCJD患者的血清尿酸水平明顯低于健康對照者，說明低血清尿酸水平為朊蛋白病的易感因素，增加了sCJD的發(fā)病風險。因sCJD是慢性消耗性疾病，血清尿酸水平可能隨病情進展而降低，我們進一步對血清尿酸水平與抽血檢驗時的病程進行了相關(guān)性分析，未發(fā)現(xiàn)二者相關(guān),進一步說明血清尿酸水平高低影響著sCJD的發(fā)病，而非病情發(fā)展的結(jié)果。此外，我們還探討了血清尿酸水平對發(fā)病年齡及生存期的影響，發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平越高，發(fā)病年齡越晚，但血清尿酸水平與生存期無關(guān)。我們推測尿酸可能通過抗氧化應激的作用對sCJD的發(fā)生及發(fā)展產(chǎn)生影響，進一步可在細胞或動物模型上明確尿酸神經(jīng)保護作用的機制研究。

本研究存在一定的局限性，血清尿酸水平還受到遺傳因素及飲食因素的影響，但因本研究入組者均來自河南地區(qū)，飲食習慣差異應該較小。此外，因克-雅病極其罕見，本研究納入的病例數(shù)較少，下一步可以繼續(xù)收集該病患者，增加樣本量。

綜上，在中國河南地區(qū)部分人群中低尿酸可能為散發(fā)型克-雅病的易感因素，且與發(fā)病年齡有關(guān)。未來還需要更多的臨床和實驗研究證實高血清尿酸水平對散發(fā)型克-雅病的神經(jīng)保護作用。