吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合孟魯司特與聯(lián)合多索茶堿治療中度持續(xù)老年支氣管哮喘的對照研究

王紅燕

[摘要] 目的 對比研究吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）聯(lián)合孟魯司特與聯(lián)合多索茶堿治療中度持續(xù)老年支氣管哮喘（簡稱哮喘）的臨床效果。 方法 方便選取2014年3月—2016年8月該院收治的中度哮喘老年患者98例，隨機(jī)分為A和B組，各49例，A組采用ICS聯(lián)合多索茶堿療法，B組采用ICS聯(lián)合孟魯司特療法，對比分析兩組臨床效果差異。 結(jié)果 A組B組治療前FVC、FEV1、FEV1/FVC、日間PEF、夜間PEF分別為[（2.64±0.41）L、（1.45±0.32）L、（54.92±6.17）、（2.03±0.56）L/s、（2.25±0.77）L/s]、[（2.59±0.55）L、（1.47±0.38）L、（56.76±6.84）、（2.11±0.78）L/s、（2.23±0.81）L/s]，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。A組B組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC、日間PEF、夜間PEF分別為[（3.07±0.63）L、（1.87±0.43）L、（60.91±7.22）、（2.57±0.91）L/s、（2.86±0.85）L/s]、[（3.42±0.71）L、（2.23±0.52）L、（65.20±6.58）、（3.15±1.24）L/s、（3.38±0.72）L/s]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；A組和B組治療前ACT、FeNO、嗜酸性粒細(xì)胞比例分別為（15.68±6.98）分、（45.46±7.84）ppb、（9.23±2.34）%]、[（15.25±5.18）分、（46.17±6.91）ppb、（9.58±2.71）%]，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。A組和B組治療后ACT、FeNO、嗜酸性粒細(xì)胞比例分別為（24.71±7.62）分、（25.24±5.67）ppb、（6.65±2.09）%]、[（27.68±6.73）分、（22.38±4.14）ppb、（5.12±1.95）%]，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；A組和B組治療前IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α分別為[（47.24±6.13）、（17.43±3.87）、（9.32±3.06）、（88.94±10.36）ng/L]、[（48.19±5.47）、（18.27±3.66）、（9.10±4.51）、（89.62±11.42）ng/L]，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。A組和B組治療后IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α分別為[（33.58±5.92）、（12.61±4.16）、（16.84±5.73）、（52.07±8.45）ng/L]、[（30.75±6.80）、（9.53±3.11）、（19.91±5.17）、（46.13±7.94）ng/L]，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；A組和B組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.08%、8.16%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.23，P>0.05）。 結(jié)論 相比于ICS聯(lián)合多索茶堿，ICS聯(lián)合孟魯司特治療中度持續(xù)老年哮喘療效更佳，能更有效地改善肺功能，控制氣道炎癥反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 吸入糖皮質(zhì)激素；孟魯司特；多索茶堿；哮喘；聯(lián)合治療

[中圖分類號] R562.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）08（b）-0004-04

A Controlled Study of Inhaled Glucocorticoid Combined with Montelukast Combined with Doxofylline in the Treatment of Moderately Persistent Bronchial Asthma

WANG Hong-yan

Department of Internal Medicine， Beijing Gerontology Hospital， Beijing， 100029 China

[Abstract] Objective To compare the clinical effect of inhaled glucocorticoid （ICS） combined with montelukast and doceofloxacin in the treatment of moderately persistent senile bronchial asthma （abbr. referred to as asthma）. Methods A total of 98 patients with moderate asthma were enrolled in the hospital from March 2014 to August 2016. They were randomly divided into 49 patients in group A and B respectively. Group A was treated with ICS combined with polytheline， and group B was treated with ICS. Montelukast therapy was used to compare the differences in clinical efficacy between the two groups. Results Before treatment， FVC， FEV1， FEV1/FVC， daytime PEF and nighttime PEF in group A were [（2.64±0.41）L，（1.45±0.32）L，（54.92±6.17），（2.03±0.56）L/s，（2.25±0.77）L/s]，[（2.59±0.55）L， （1.47±0.38）L， （56.76±6.84）， （2.11±0.78）L/s， （2.23±0.81）L/s]， the difference was not statistically significant（P>0.05）. The FVC， FEV1， FEV1/FVC， daytime PEF， and nighttime PEF of group A after treatment were[（3.07±0.63）L，（1.87±0.43）L，（60.91±7.22），（2.57±0.91）L/s，（2.86±0.85）L/s]， respectively[（3.42±0.71）L， （2.23±0.52）L，（65.20±6.58），（3.15±1.24）L/s，（3.38±0.72）L/s]，the difference was statistically significant （P<0.05）； group A and B before treatment ACT，F(xiàn)eNO proportions of eosinophils and eosinophils were[（15.68±6.98）points，（45.46±7.84）ppb，（9.23±2.34）%]，[（15.25±5.18）points，（46.17±6.91）ppb，（9.58±2.71）%]，respectively，and the difference was not statistically significant （P>0.05）. The proportions of ACT，（FeNO and eosinophils after treatment in groups A and B were[（24.71±7.62）points，（25.24±5.67）ppb，（6.65±2.09）%]，[（27.68±6.73）points，（22.38±4.14）ppb，（5.12±1.95）%]，respectively，the difference was statistically significant（P<0.05）； the levels of IL-4，IL-6，IL-10，and TNF-α before treatment in group A and B were[（47.24±6.13），（17.43±3.87），（9.32±3.06），（88.94±10.36）ng/L]，[（48.19±5.47），（18.27±3.66），（9.10±4.51），（89.62±11.42）ng/L]，comparative differences were not statistically significant （P>0.05）. After treatment，IL-4，IL-6，IL-10 and TNF-α were[（33.58±5.92），（12.61±4.16），（16.84±5.73），（52.07±8.45）ng/L]，respectively in groups A and B（30.75±6.80），（9.53±3.11），（19.91±5.17）， （46.13±7.94）ng/L] were statistically significant （P<0.05）； group A and B of incidence of adverse reactions was 4.08% and 8.16%， respectively， and the difference was not statistically significant（χ2=0.23， P>0.05）. Conclusion Compared with ICS combined with doxeline， ICS combined with montelukast has a better efficacy in the treatment of moderately persistent asthma in the elderly， and can more effectively improve lung function and control airway inflammation.

[Key words] Inhaled corticosteroids； Montelukast； Doxofylline； Asthma； Combination therapy

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是以高反應(yīng)性及可逆性堵塞為特征的氣道慢性非特異性疾病，一項(xiàng)研究[1]表明我國60歲以上老年哮喘患病率為4.49%，呈逐年上升的趨勢。哮喘若不能得到及時有效治療，可能會引發(fā)呼吸衰竭，危急生命。目前吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）是長期治療哮喘的一線藥物[2]，但I(xiàn)CS低劑量難以控制癥狀，高劑量會導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此聯(lián)合用藥成為臨床治療哮喘的主要方法[3]。該研究方便選取2014年3月—2016年8月該院收治的中度持續(xù)哮喘老年患者98例，對比分析了吸入ICS聯(lián)合孟魯司特與聯(lián)合多索茶堿治療中度持續(xù)老年哮喘的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《支氣管防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]； ②年齡60～85歲；③心、肝、腎功能正常；④患者及其家屬知情且同意，通過醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺結(jié)核、呼吸道感染、肺部腫瘤；②合并白內(nèi)障、青光眼等疾??；③處于哮喘急性加重期；④入組前4周使用過全身性糖皮質(zhì)激素或白三烯受體拮抗劑或茶堿類藥物；⑤對該研究治療藥物過敏。

1.2 一般資料

方便選取該院收治的中度持續(xù)哮喘老年患者98例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為A組和B組，各49例，A組男24例，女25例，年齡60～83，平均年齡（70.14±5.28）歲，病程（13.25±5.52）年；B組男22例，女27例，年齡61～82，平均年齡（69.37±4.86）歲，病程（13.94±5.83）年。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.3 治療方法

兩組給予常規(guī)治療，包括祛痰、平喘、氧療、營養(yǎng)支持等。A、B組吸入布地奈德（國藥準(zhǔn)字H20030411），100 μg/次，2次/d，其中A組同時口服多索茶堿（國藥準(zhǔn)字 H20000011），200 mg/次，2次/d；B組同時口服孟魯司特鈉（國藥準(zhǔn)字 H20083330，規(guī)格5 mg），10 mg/次，1次/d。兩組均連續(xù)給藥6個月。

1.4 觀察指標(biāo)

于治療前，治療后對以下指標(biāo)進(jìn)行測定①肺功能：第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、日間最大呼氣流速峰值（PEF）、晚間PEF，通過用德國 Master-Screen Pneumo肺功能儀測定；②哮喘測試控制評分（ACT）；③呼出一氧化氮（FeNO）：通過納庫侖SV-02一氧化氮分析儀測定，檢測時呼出氣流量在0.045～0.055 L/s，持續(xù)6 s以上；④誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞比例：給予患者超聲霧化吸入3%高滲鹽水，4 min后深咳，收集痰液3 mL，加入12mL 0.1%DTT于37℃水浴10 min，1 000 rpm離心15 min，收集細(xì)胞沉淀，涂片染色，分類計數(shù)；⑤炎性因子：采集外周靜脈血4 mL，3 000 rpm離心15 min，收集上清保存于-20℃待測，檢測白細(xì)胞介素（IL）4、IL-6、IL-10和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，通過ELISA法測定，試劑盒購自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司。

1.5 統(tǒng)計方法

利用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，計量資料采取t檢驗(yàn)，以（x±s）表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以百分率（%）表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肺功能比較

A組B組治療前FVC、FEV1、FEV1/FVC、日間PEF、夜間PEF分別為[（2.64±0.41）L、（1.45±0.32）L、（54.92±6.17）、（2.03±0.56）L/s、（2.25±0.77）L/s]、[（2.59±0.55）L、（1.47±0.38）L、（56.76±6.84）、（2.11±0.78）L/s、（2.23±0.81L/s]，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。A組B組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC、日間PEF、夜間PEF分別為[（3.07±0.63）L、（1.87±0.43）L、（60.91±7.22）、（2.57±0.91）L/s、（2.86±0.85）L/s]、[3.42±0.71）L、（2.23±0.52）L、（65.20±6.58）、（3.15±1.24）L/s、（3.38±0.72）L/s]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后ACT、FeNO、嗜酸性粒細(xì)胞比例比較

A組和B組治療前ACT、FeNO、嗜酸性粒細(xì)胞比例分別為[（15.68±6.98）分、（45.46±7.84）ppb、（9.23±2.34）%]、[（15.25±5.18）分、（46.17±6.91）ppb、（9.58±2.71）%]，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。A組和B組治療后ACT、FeNO、嗜酸性粒細(xì)胞比例分別為[（24.71±7.62）分、（25.24±5.67）ppb、（6.65±2.09）%、（27.68±6.73）分、（22.38±4.14）ppb、（5.12±1.95）%]，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后炎性因子比較

A組和B組治療前IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α分別為[（47.24±6.13）、（17.43±3.87）、（9.32±3.06）、（88.94±10.36）ng/L]、[（48.19±5.47）、（18.27±3.66）、（9.10±4.51）、（89.62±11.42）ng/L]，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。A組和B組治療后IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α分別為[（33.58±5.92）、（12.61±4.16）、（16.84±5.73）、（52.07±8.45）ng/L]、[（30.75±6.80）、（9.53±3.11）、（19.91±5.17）、（46.13±7.94）ng/L]，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

A組頭痛1例，惡心1例，心悸1例；B組頭痛1例，惡性2例，咽干1例，A組和B組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.08%、8.16%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.23，P>0.05）。

3 討論

支氣管哮喘主要癥狀包括反復(fù)喘息、胸悶、咳嗽、呼吸困難等，在晨間和夜晚發(fā)作頻繁。由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等多種細(xì)胞參與的氣道炎癥反應(yīng)在哮喘發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要的作用。白三烯作為主要炎性因子之一，能趨化激活中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞，增加血管通透性，促進(jìn)呼吸道重塑，導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展[5]，孟魯司特屬于選擇性白三烯受體拮抗劑，能抑制炎性因子釋放，減輕白三烯所介導(dǎo)的氣道炎癥反應(yīng)[6]，且該藥可以增加糖皮質(zhì)激素的療效，減少其用量[7]。多索茶堿是甲基黃嘌呤衍生物，是臨床常用支氣管擴(kuò)張藥，可直接作用于支氣管，舒張平滑肌，抑制炎性介質(zhì)的釋放，且相比于茶堿，能更有效地改善肺功能，緩解臨床癥狀且減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

該研究發(fā)現(xiàn)，A組B組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC、日間PEF、夜間PEF分別為[（3.07±0.63）L、（1.87±0.43）L、（60.91±7.22）、（2.57±0.91）L/s、（2.86±0.85）L/s]、[（3.42±0.71）L、（2.23±0.52）L、（65.20±6.58）、（3.15±1.24）L/s、（3.38±0.72）L/s]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；提示A組的肺功能改善情況優(yōu)于對照組。同樣有學(xué)者[8]給予老年支氣管哮喘患者吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合孟魯司特與聯(lián)合多索茶堿治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者治療后FVC、FEV1分別提高10%、25%，明顯優(yōu)于單純使用吸入糖皮質(zhì)激素的對照組。該研究還發(fā)現(xiàn)A組和B組治療后ACT、FeNO、嗜酸性粒細(xì)胞比例分別為[（24.71±7.62）分、（25.24±5.67）ppb、（6.65±2.09）%]、[（27.68±6.73）分、（22.38±4.14）ppb、（5.12±1.95）%]，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；提示上述藥物治療后能夠改善患者體內(nèi)高敏狀態(tài)。還有研究收集2017年2—5月收治的64例老年支氣管哮喘患者，給予吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合孟魯司特與聯(lián)合多索茶堿治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者嗜酸性粒細(xì)胞比例從治療前9.36%下降到6.25%，基本與該研究一致。這提示ICS聯(lián)合孟魯司特能通過不同作用機(jī)制，更有效控制哮喘癥狀，改善肺功能，降低氣道反應(yīng)性，與Rajanandh等[9]研究結(jié)果一致。

該文研究發(fā)現(xiàn)A組和B組治療后IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α分別為[（33.58±5.92）、（12.61±4.16）、（16.84±5.73）、（52.07±8.45）ng/L]、[（30.75±6.80）、（9.53±3.11）、（19.91±5.17）、（46.13±7.94）ng/L）]，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。提示ICS聯(lián)合孟魯司特能更有優(yōu)勢地控制氣道炎癥反應(yīng)，改善血清中炎癥因子水平。IL-4、IL-6、IL-10和TNF-α是與哮喘嚴(yán)重程度密切相關(guān)的炎性因子。IL-4可促進(jìn)漿細(xì)胞和肥大細(xì)胞的誘導(dǎo)分化，IL-6誘導(dǎo)B細(xì)胞和T細(xì)胞增殖分化，加重變應(yīng)性炎癥[10]，TNF-α可引發(fā)炎癥介質(zhì)連鎖反應(yīng)，引起氣道痙攣，黏膜水腫，導(dǎo)致哮喘發(fā)作[11]，IL-4、IL-6和TNF-α水平隨著支氣管哮喘嚴(yán)重程度的增加而上升[12]。IL-10屬于抗炎癥細(xì)胞因子，能抑制抗原呈遞，阻礙T細(xì)胞增殖，減少炎性因子的釋放。還有研究者對服用吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合孟魯司特與聯(lián)合多索茶堿治療的82例老年支氣管哮喘患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TNF-α在治療后均明顯下降，數(shù)值從95下降至62。

綜上所述，ICS聯(lián)合孟魯司特與聯(lián)合多索茶堿治療中度持續(xù)老年支氣管哮喘均可控制氣道炎癥反應(yīng)，改善肺功能，且安全性相當(dāng)，其中ICS聯(lián)合孟魯司特效果更佳，是臨床應(yīng)用較好選擇。

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（收稿日期：2018-05-11）