黃體酮陰道緩釋凝膠用于IVF/ICSI術(shù)后黃體支持的臨床觀察

吳妮，王曉麗

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院生殖中心，武漢 430022)

在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)輔助生殖技術(shù)中，控制性促排卵(COH)會(huì)影響黃體期的激素水平[1]，導(dǎo)致黃體功能不全[2]、臨床妊娠率下降、流產(chǎn)率增加，影響治療效果。因此，黃體支持具有促進(jìn)胚胎著床及維持妊娠的重要作用。多年來，黃體酮針劑一直作為黃體支持的首選藥物，但其存在療效不理想、給藥不便、不良反應(yīng)較多等問題。黃體酮陰道緩釋凝膠是一種全新的微粒化天然黃體酮陰道用制劑，有利用“子宮首過效應(yīng)”[3]，可以保證子宮局部有效的黃體支持。研究表明黃體酮陰道緩釋凝膠具有與肌肉注射黃體酮相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?，且不良反?yīng)明顯減少[4]。本研究通過對(duì)我院生殖中心行IVF/ICSI-ET助孕治療的321例新鮮周期移植患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，比較其妊娠結(jié)局及不良反應(yīng)發(fā)生情況，探討黃體酮陰道緩釋凝膠應(yīng)用于IVF/ICSI-ET術(shù)后黃體支持的有效性和安全性。

一、資料與方法

1.研究對(duì)象及分組：選擇2015年3～8月在我中心進(jìn)行長(zhǎng)方案降調(diào)后的常規(guī)IVF/ICSI-ET的321例患者為研究對(duì)象，共321個(gè)新鮮周期。患者年齡24～35歲，不孕時(shí)間2～10年。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≤35歲；(2)使用標(biāo)準(zhǔn)黃體中期降調(diào)長(zhǎng)方案進(jìn)行COH；(3)首次接受常規(guī)IVF或ICSI助孕治療。

所納入患者按照不同的黃體支持方法分為兩組：針劑組(肌肉注射黃體酮針劑，166個(gè)周期)和緩釋凝膠組(使用黃體酮陰道緩釋凝膠，155個(gè)周期)。

2.研究方法：(1)COH：降調(diào)節(jié)：所有患者均采用黃體中期長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)[5]，在COH的前一周期月經(jīng)第3～5天開始B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，直到確定排卵日；或月經(jīng)第5天開始口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片(達(dá)英-35，拜耳醫(yī)藥，德國)或屈螺酮炔雌醇片(優(yōu)思明，拜耳醫(yī)藥，德國)，1片/d。月經(jīng)周期第21天開始每日一次皮下注射短效GnRH-a(達(dá)必佳，輝凌制藥，德國)0.05～0.1 mg/d至HCG日。月經(jīng)來潮第2天測(cè)血清基礎(chǔ)性激素及B超下監(jiān)測(cè)降調(diào)情況，GnRH-a治療約14 d后，檢查垂體降調(diào)是否成功。降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)[6]：子宮內(nèi)膜≤5 mm，卵泡直徑≤5 mm，血E2<183.5 pmol/L，F(xiàn)SH<5 U/L，LH<5 U/L。Gn啟動(dòng)：根據(jù)患者年齡、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)等酌情給予卵泡刺激素，常規(guī)啟動(dòng)劑量為150～225 U/d，每隔1～2 d行陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，同時(shí)測(cè)血FSH、LH、E2水平，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果動(dòng)態(tài)調(diào)整Gn用量。HCG扳機(jī)：當(dāng)B超提示有1～2個(gè)卵泡直徑達(dá)18 mm，血E2值達(dá)平均每個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡917.5～1 101 pmol/L時(shí)，當(dāng)晚注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)10 000 U，注射34～36 h經(jīng)陰道B超下取卵。(2)受精方法：取卵當(dāng)天根據(jù)丈夫精液情況酌情使用常規(guī)IVF或ICSI授精，受精后第3天進(jìn)行卵裂期胚胎新鮮周期移植。(3)黃體支持：取卵后患者選擇應(yīng)用黃體支持藥物針劑組使用黃體酮針劑肌肉注射，60 mg/d；緩釋凝膠組使用黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾同8%)，90 mg/d。胚胎移植后第14天查尿/血β-HCG水平確定是否妊娠。如果血清/尿β-HCG為陰性則停藥，血β-HCG陽性患者在胚胎移植后28～30 d左右行B超檢查，見到妊娠囊者確定為臨床妊娠，觀察并記錄胚囊數(shù)量及有無宮外孕，臨床妊娠患者持續(xù)黃體支持至妊娠10～12周。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)均采用 SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以 (±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.兩組患者的基本資料比較：兩組患者的年齡、不孕年限、基礎(chǔ)內(nèi)分泌值、獲卵數(shù)及平均移植胚胎數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)(表 1)。

2.兩種不同黃體支持方案妊娠結(jié)局比較：在321個(gè)新鮮周期中，總臨床妊娠率為57.32%(184/321)。緩釋凝膠組的臨床妊娠率、活產(chǎn)率均顯著高于針劑組，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于針劑組(P<0.05)；緩釋凝膠組的胚胎種植率、自然流產(chǎn)率、生化妊娠率與針劑組比較，無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表1 兩組患者的基本資料比較 (x-±s)

表2 兩種不同黃體支持方案妊娠結(jié)局的比較(%)

注：與針劑組比較，*P<0.05

討 論

有效的黃體支持是胚胎著床和維持妊娠的重要保證[7]。自然受孕的女性可通過排卵后的黃體形成，使血液中的黃體酮在排卵后上升到一定水平，并持續(xù)到胚胎著床。胚胎著床后體內(nèi)HCG會(huì)刺激黃體酮的分泌[8]，血液中的黃體酮水平能繼續(xù)支持胚胎的發(fā)育。但在輔助生殖技術(shù)中，促排卵會(huì)使患者黃體功能不全，主要有3方面因素：(1)多個(gè)卵泡發(fā)育導(dǎo)致雌激素濃度異常升高、大劑量HCG扳機(jī)、孕酮濃度升高，均會(huì)減少LH分泌，導(dǎo)致黃體功能缺陷；(2)GnRH-a降調(diào)對(duì)垂體的抑制作用會(huì)導(dǎo)致內(nèi)源性LH分泌不足；(3)取卵時(shí)顆粒細(xì)胞丟失，導(dǎo)致黃體功能低下。因此，在IVF/ICSI術(shù)后給予及時(shí)有效的黃體支持[9-10]，可改善患者黃體功能缺陷，提高著床率和臨床妊娠率。

雖然孕激素和 HCG也可用于黃體支持，但HCG有導(dǎo)致卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床上使用孕激素做黃體支持的更多，而肌肉注射黃體酮針劑是最傳統(tǒng)的方式，該方式價(jià)格便宜，療效已被公認(rèn)。但黃體酮針劑為油性，且需每日肌注，長(zhǎng)期肌肉注射容易引起局部發(fā)生嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)[11-13]，導(dǎo)致無菌膿腫形成，臀部注射部位會(huì)發(fā)生硬結(jié)、感染、吸收不完全等，從而影響治療效果，并且對(duì)注射部位反復(fù)穿刺容易誘發(fā)脂膜炎[14]。同時(shí)長(zhǎng)期肌肉注射給患者帶來諸多不便及痛苦，增加患者每日往返醫(yī)院的次數(shù)。由于油劑黃體酮藥物的半衰期較長(zhǎng)，對(duì)于已經(jīng)形成的硬結(jié)、膿腫及其他變態(tài)反應(yīng)所需恢復(fù)的時(shí)間較長(zhǎng)。

黃體支持的靶器官是子宮，全身給藥方式并不能反映子宮內(nèi)膜的孕酮濃度。國外有學(xué)者通過體外模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)了黃體酮陰道緩釋凝膠的子宮首過效應(yīng)，并顯示黃體酮濃度在子宮內(nèi)膜呈穩(wěn)定性變化[15]。黃體酮陰道緩釋凝膠是一種全新的微?；烊稽S體酮陰道用制劑，通過陰道上皮吸收并擴(kuò)散至宮頸、宮體，同時(shí)完成從子宮內(nèi)膜向肌層的擴(kuò)散，黃體酮在子宮局部可以達(dá)到較高濃度并發(fā)揮作用，吸收入血的比例低，血藥濃度顯著低于肌肉注射途徑，有效降低了全身副反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。與肌肉注射黃體酮相比，陰道用藥具有使用更方便、無痛苦且吸收充分，能減少不良反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)。黃體酮陰道緩釋凝膠由于其持續(xù)釋放性，黃體酮的吸收延長(zhǎng)，吸收半衰期約為25～50 h，清除半衰期為5～20 min。藥代動(dòng)力學(xué)表明其吸收率高于清除率，藥物在陰道內(nèi)可長(zhǎng)時(shí)間釋放黃體酮。另外，黃體酮陰道緩釋凝膠可以鎮(zhèn)靜子宮，松弛子宮平滑肌，可有效降低子宮在胚胎移植時(shí)的宮縮頻率，從而提高妊娠率。

綜上所述，黃體酮陰道緩釋凝膠為IVF/ICSI術(shù)后進(jìn)行黃體支持的患者帶來了新的選擇，與傳統(tǒng)黃體酮針劑相比，其使用簡(jiǎn)單方便、無痛苦且不良反應(yīng)小，可以明顯提高臨床妊娠率和活產(chǎn)率，幫助患者獲得更好的臨床結(jié)局。