動態(tài)觀察枸櫞酸咖啡因治療原發(fā)性早產(chǎn)兒呼吸暫停的腦電活動變化

謝士笛，張海鴻，萬彬，張殿普

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東濱州256603)

隨著早產(chǎn)兒生存率的提高，早產(chǎn)兒呼吸暫停(AOP)發(fā)生率也呈上升趨勢[1]。AOP常見于胎齡<34周、體質(zhì)量<1 800 g的早產(chǎn)兒，多發(fā)生在生后3～5 d，與早產(chǎn)兒腦干呼吸控制中樞發(fā)育不成熟有關(guān)[2]。枸櫞酸咖啡因于2013年底在國內(nèi)上市，由于其不良反應(yīng)用少、半衰期長，已逐漸成為臨床治療AOP的首選用藥[3]。但是，對于枸櫞酸咖啡因治療對AOP患兒腦電功能成熟度的影響鮮有報道。振幅整合腦電圖(aEEG)因無創(chuàng)、容易判讀、易于操作，逐漸成為NICU監(jiān)測早產(chǎn)兒早期和遠(yuǎn)期腦功能成熟度的方法[4]。2016年1月～2017年1月，我們采用aEEG動態(tài)監(jiān)測原發(fā)性AOP患兒枸櫞酸咖啡因治療前后腦電活動的變化，旨在探討枸櫞酸咖啡因?qū)δX皮質(zhì)功能發(fā)育的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集同期濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院的原發(fā)性AOP患兒。入選標(biāo)準(zhǔn)：①出生胎齡小于34周；②符合第4版《實(shí)用新生兒學(xué)》中的原發(fā)性AOP診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③應(yīng)用枸櫞酸咖啡治療的患兒7 d予以停藥。共選取符合標(biāo)準(zhǔn)者28例(觀察組)，觀察組男16例、女12例，胎齡27～<32周16例、32～<34周12例，出生體質(zhì)量(1 461.07±220.07)g。另選取同期未發(fā)生AOP的早產(chǎn)兒28例作為對照組，男16例、女12例，胎齡27～<32周16例、32～<34周12例，出生體質(zhì)量(1 456.79±210.92)g。兩組均排除各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重先天性心臟病等危及生命的先天性疾病、嚴(yán)重的遺傳代謝性疾病、治療期間應(yīng)用營養(yǎng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物(單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂、鼠神經(jīng)生長因子)的早產(chǎn)兒，其性別、胎齡、出生體質(zhì)量不具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家長均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組早產(chǎn)兒均置于暖箱中，維持血氧、血糖穩(wěn)定，給予靜脈營養(yǎng)；呼吸暫停發(fā)生后，立即給以刺激足底、拍背等，根據(jù)患兒情況必要時給以吸氧及無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣治療。觀察組給予枸櫞酸咖啡因(意大利凱西制藥公司)治療，首劑20 mg/kg以輸液泵30 min內(nèi)泵入，24 h后改為5 mg/(kg·d)于10 min內(nèi)泵入，連用7 d無呼吸暫停后停藥。

1.3 腦電活動動態(tài)監(jiān)測方法 于用藥第1天(用藥前2 h)、第3天、第7天及停藥第2天，采用Nicolet One動態(tài)腦電記錄儀動態(tài)監(jiān)測4～6 h。監(jiān)測前均予理發(fā)，用生理鹽水清潔頭皮及脫脂膏脫脂；采用國際標(biāo)準(zhǔn)10/20方法安放電極，調(diào)節(jié)濾波頻率為0.5～35 Hz，阻抗<20 kΩ。對照組于生后第1、3、7天予Nicoletone 腦功能儀動態(tài)監(jiān)測，方法同觀察組。將獲得的aEEG用還原對數(shù)的算法，計算安靜睡眠(QS)及活動睡眠(AS)期間下邊界振幅及帶寬。計算第3天與第1天(T3-T1)、第7天與第3天(T7-T3)aEEG下邊界振幅差值及帶寬差值，以排除時間因素的影響。

2 結(jié)果

2.1 觀察組不同胎齡患兒治療各時點(diǎn)aEEG下邊界振幅及帶寬比較 與用藥第1天比較，同胎齡患兒用藥后aEEG下邊界振幅增大而帶寬減小(P均<0.05)；與胎齡27～<32周患兒同時點(diǎn)比較，32～<34周患兒aEEG下邊界振幅增大而帶寬減小(P均<0.05)。見表1。

表1 觀察組不同胎齡患兒治療各時點(diǎn)aEEG下邊界振幅及帶寬比較

注：與胎齡27～<32周患兒同時點(diǎn)比較，*P<0.05；與同胎齡患兒用藥第1天比較，#P<0.05。

2.2 兩組用藥第3天與第1天、第7天與第3天aEEG下邊界振幅及帶寬差值比較 與對照組同胎齡、同狀態(tài)下患兒比較，觀察組患兒aEEG下邊界振幅差值及帶寬差值均增加(P均<0.05)。見表2。

表2 觀察組與對照組用藥第3天與第1天、第7天與第3天aEEG下邊界振幅及帶寬差值比較

注：與對照組同胎齡、同狀態(tài)下患兒比較，*P<0.05。

3 討論

臨床研究表明，枸櫞酸咖啡因在治療AOP的同時能夠減少支氣管肺發(fā)育不良、動脈導(dǎo)管未閉、腦癱和嚴(yán)重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)生率，改善患兒生存率及生活質(zhì)量等[6,7]。但是，關(guān)于其對腦皮質(zhì)功能發(fā)育方面的影響少有報道。

aEEG主要是EEG的趨勢圖，目前以aEEG背景活動的連續(xù)性、睡眠-覺醒周期、下邊界振幅評估患兒腦功能成熟度。本研究應(yīng)用aEEG在患兒用藥第1天(用藥前2 h)至停藥后2天動態(tài)監(jiān)測患兒腦電活動情況，了解患兒腦功能成熟情況。結(jié)果顯示，隨著枸櫞酸咖啡因用藥時間延長，觀察組aEEG下邊界振幅逐漸升高，帶寬逐漸縮窄，說明腦功能逐漸成熟，與施億赟[8]的研究結(jié)果一致。停藥后第2天，下邊界振幅仍較前升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能與間隔時間較短及已停藥，腦功能成熟度進(jìn)入短暫平臺期有關(guān)。aEEG的其他指標(biāo)還包括眠覺醒周期、爆發(fā)抑制間期及Burdjalov評分[9]等，今后將擴(kuò)大研究指標(biāo)進(jìn)一步證實(shí)。

早產(chǎn)兒aEEG可隨著胎齡及日齡的增長逐漸成熟[10]，需要排除日齡因素的影響。因此，本研究選擇同胎齡枸櫞酸咖啡因治療的觀察組與未應(yīng)用枸櫞酸咖啡因?qū)φ战M，計算Nicolet One腦功能監(jiān)護(hù)儀于第1、3天和第3、7天aEEG下邊界振幅及帶寬差值，排除了日齡對患兒腦電活動的影響。觀察組aEEG下邊界振幅及帶寬差值比對照組下邊界振幅及帶寬差值大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這提示枸櫞酸咖啡因在排除時間因素影響后，仍能有促進(jìn)腦功能成熟的作用。錢瑞英等[11]在早產(chǎn)兒枸櫞酸咖啡因治療后，于矯正胎齡33、34、35周時行aEEG監(jiān)測；在同一糾正胎齡時，枸櫞酸咖啡因組早產(chǎn)兒腦電活動更加成熟，表現(xiàn)為更短的爆發(fā)間期；Hassanein等[12]研究表明，應(yīng)用枸櫞酸咖啡因治療AOP與同期未應(yīng)用枸櫞酸咖啡因治療的患兒至矯正胎齡36周時，枸櫞酸咖啡因觀察組aEEG評分總分較高。這與本研究有較強(qiáng)的一致性，可從不同指標(biāo)、不同時期證實(shí)枸櫞酸咖啡因能夠促進(jìn)原發(fā)性AOP患兒腦功能成熟。

枸櫞酸咖啡因促進(jìn)腦功能成熟的作用，與其藥理作用密不可分。枸櫞酸咖啡因可以激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)，同時增強(qiáng)腦功能活動依賴的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用可促進(jìn)腦皮質(zhì)功能的成熟[13]。在新生鼠實(shí)驗(yàn)中，枸櫞酸咖啡因可以減少高氧誘導(dǎo)的DNA損傷和細(xì)胞凋亡，同時增加神經(jīng)元前體細(xì)胞和轉(zhuǎn)錄因子，或許也是枸櫞酸咖啡因促進(jìn)早產(chǎn)兒腦功能發(fā)育的原因之一[14]。枸櫞酸咖啡因除對呼吸系統(tǒng)的興奮作用，治療劑量的枸櫞酸咖啡因通過增加增加組織中的酶系及非酶系抗氧化因子來對抗氧化損傷，同時抑制促炎因子的級聯(lián)釋放，使神經(jīng)系統(tǒng)免受損害[15, 16]。通過以上作用，枸櫞酸咖啡因在治療AOP期間可以改善aEEG下邊界振幅及帶寬，從而促進(jìn)早產(chǎn)兒腦功能成熟，為枸櫞酸咖啡因在原發(fā)性AOP患兒提供了有利的證據(jù)和支持。