首發(fā)未治療青少年抑郁障礙患者靜息狀態(tài)下杏仁核功能連接異常改變及意義

李飛燕，李淑英，呂培培，王源莉，朱妍，潘紅慶，高鑫

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州450052)

抑郁障礙(MDD)經(jīng)常于青春期起病，近年來發(fā)病率顯著增加。MDD的核心癥狀為情緒低落和快感缺失，但青少年MDD臨床癥狀不典型，易復(fù)發(fā)，且易持續(xù)到成年。杏仁核網(wǎng)絡(luò)涉及MDD相關(guān)的關(guān)鍵功能，包括情緒調(diào)節(jié)(通過額葉與島葉的功能連接)、感覺信息的調(diào)節(jié)(通過視覺、聽覺、味覺和嗅覺皮層的功能連接)和在情緒刺激有關(guān)的內(nèi)臟信息處理(通過與腦干的功能連接)。靜息狀態(tài)功能磁共振(RS fMRI)是一種非侵入性的神經(jīng)成像技術(shù)，可用于MDD發(fā)病機(jī)制的研究。研究表明，成年人MDD在杏仁核與額葉功能連接存在異常[1]。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，與健康青少年比較，12例青少年MDD患者(大多是藥物治療)杏仁核功能連接異常，前扣帶皮層(ACC)網(wǎng)絡(luò)中的功能連接降低[2]。研究首發(fā)未治療青少年MMD患者靜息狀態(tài)下杏仁核功能連接情況，更有助于了解其發(fā)病機(jī)制，但目前相關(guān)報(bào)道并不多。2016年11月～2018年5月，我們利用RS fMRI觀察了50例首發(fā)未治療青少年MDD患者杏仁核功能連接情況，旨在為青少年MDD發(fā)病的神經(jīng)病理機(jī)制提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集同期在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神心理科門診及住院就診的青少年MDD患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第5版(DSM-Ⅴ)中MDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②既往無精神障礙方面病史；③17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評分≥17分；④年齡12～18歲；⑤漢族；⑥入組前未行任何抗抑郁藥物治療；⑦無磁共振掃描禁忌。共納入50例(MDD組)，男22例、女28例，年齡(15．9±1.7)歲，受教育年限(9.6±1.8)年，病程(17.100±1.778)個(gè)月，HAMD-17評分(23.6±5.9)分。同時(shí)在周圍學(xué)校學(xué)生及附近社區(qū)收集健康志愿者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①HAMD-17評分<7分；②年齡12～18歲；③無嚴(yán)重軀體疾病及精神疾病；④漢族；⑤入組前近1個(gè)月未服用安眠、麻醉、鎮(zhèn)痛類等精神科藥品；⑥無磁共振掃描禁忌。共納入29例(對照組)，男17例、女12例，年齡(17.1±1.3)歲，受教育年限(10.9±2.4)年， HAMD-17評分(4.7±1.4)分。兩組性別、年齡及受教育年限具有可比性，HAMD-17評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者及其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 靜息狀態(tài)下杏仁核功能連接檢查方法 采用RS fMRI技術(shù)，數(shù)據(jù)采集由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁共振科同1位技師掃描完成。①掃描方法：采用美國通用公司GE 750 3.0 T磁共振掃描儀，受試者閉眼，安靜平臥，頭部固定狀態(tài)下，盡量不進(jìn)行任何思維活動(dòng)。掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間(TR)1 900 ms，回波時(shí)間(TE)3.18 ms，slices 188，層厚1 mm，層間距1 mm，翻轉(zhuǎn)角(FA)90°，矩陣256×256，視野(FOV)240 mm×240 mm。在T1加權(quán)像基礎(chǔ)上，利用三維梯度回波成像序列(GRE-EPI)進(jìn)行fMRI影像數(shù)據(jù)采集。掃描參數(shù)：TR/TE 2 000 ms/35 ms，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣 64×64，層面內(nèi)分辨率3.75 mm×3.75 mm，層厚3.8 mm，層間距1 mm，掃描時(shí)間392 s。②靜息狀態(tài)數(shù)據(jù)處理：首先用dcm2nii軟件將磁共振圖像經(jīng)DICOM格式轉(zhuǎn)為NIFTI格式，刪除前10幀圖像，再用REST軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理。分別進(jìn)行時(shí)間矯正、頭動(dòng)矯正、空間標(biāo)準(zhǔn)化、高斯平滑、低頻濾過(濾波帶寬度為0.01～0.1 Hz)，去除頭動(dòng)參數(shù)、全腦平均信號、腦脊液、白質(zhì)信號等協(xié)變量。在蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所(MNI)機(jī)構(gòu)提供的AAL模板中選取雙側(cè)杏仁核為感興趣區(qū)(ROI)分析的種子點(diǎn)，采用基于體素的方法定義ROI。其與全腦每個(gè)體素時(shí)間序列進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，得到相關(guān)系數(shù)(r)即為各ROI與全腦其他體素間的功能連接。最后，經(jīng)費(fèi)希爾z轉(zhuǎn)換將r值轉(zhuǎn)化為z值，以改善其正態(tài)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用REST軟件進(jìn)行分析，對經(jīng)過功能連接處理的兩組進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)。設(shè)定P<0.05、體素簇>30個(gè)體素的腦區(qū)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)，利用MRIcroN軟件呈現(xiàn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有差異的腦區(qū)，使用REST軟件中的Xjview插件計(jì)算有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)部位、MIN坐標(biāo)位置、體素?cái)?shù)等。采用SSPS20.0統(tǒng)計(jì)軟件對異常功能腦區(qū)的z值與HAMD評分、病程進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MDD組較對照組左側(cè)杏仁核功能連接增強(qiáng)的腦區(qū)及其與病程、病情的關(guān)系 MDD組左側(cè)杏仁核與左側(cè)額葉、右側(cè)顳葉、雙側(cè)枕回、左側(cè)頂葉、左側(cè)楔前葉的功能連接增強(qiáng)(P均<0.05)，和左側(cè)頂葉功能連接增強(qiáng)與病程呈正相關(guān)(r=0.32，P<0.05)，和右側(cè)顳葉功能連接增強(qiáng)與HAMD-17評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.29，P<0.05)。見表1。

表1 MDD組較對照組左側(cè)杏仁核功能連接增強(qiáng)的腦區(qū)及其與病程、病情的關(guān)系

2.2 MDD組較對照組右側(cè)杏仁核功能連接增強(qiáng)的腦區(qū)及其與病程、病情的關(guān)系 MDD組右側(cè)杏仁核與雙側(cè)枕回、左側(cè)額前回、左側(cè)額中回、右側(cè)中央前回及左側(cè)旁葉的功能連接增強(qiáng)(P均<0.05)，和左側(cè)枕回功能連接增強(qiáng)與HAMD-17評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.30，P<0.05)。

表2 MDD組較對照組右側(cè)杏仁核功能連接增強(qiáng)的腦區(qū)及其與病程、病情的關(guān)系

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，相對于對照組，首發(fā)未治療青少年MDD組左側(cè)杏仁核與左側(cè)額葉、右側(cè)顳葉、雙側(cè)枕回、左側(cè)頂葉、左側(cè)楔前葉的功能連接增強(qiáng)，右側(cè)杏仁核與雙側(cè)枕回、左側(cè)額前回、左側(cè)額中回、右側(cè)中央前回及左側(cè)旁葉的功能連接增強(qiáng)。在有關(guān)MDD研究文獻(xiàn)中尚未發(fā)現(xiàn)明確原因，這可能是首發(fā)未治療青少年MDD的病理生理學(xué)的新發(fā)現(xiàn)。

額葉包括額上回、額中回及額下回。額葉皮層是執(zhí)行功能的關(guān)鍵部位，并參與情緒控制。本研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)杏仁核與左側(cè)額葉的功能連接均增強(qiáng)。杏仁核與額葉區(qū)域功能連接和情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的研究是最多的，它在健康成人、青少年和兒童情緒評估中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，青少年MDD患者大腦杏仁核與前額葉的功能連接降低[3]；而有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，青少年MDD患者杏仁核與雙側(cè)腹內(nèi)側(cè)前額葉之間的功能連接增強(qiáng)[4]。關(guān)于成人MDD患者的研究報(bào)道顯示，杏仁核與額葉之間的功能連接受損，但損傷的位置及功能連接的強(qiáng)弱仍有爭議。目前，杏仁核與前額葉功能連接增強(qiáng)已被證實(shí)與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)[5]。Banks等[6]在任務(wù)態(tài)磁共振研究中也發(fā)現(xiàn)，杏仁核與前額葉皮質(zhì)功能連接在負(fù)性及中性面孔處理過程中降低，并且這種降低可能與雙相情感障礙患者在抑郁相時(shí)企圖自殺的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這些研究結(jié)果的差異可能源于方法學(xué)差異、疾病異質(zhì)性和(或)發(fā)育效應(yīng)，例如額葉及其邊緣連接也許在青春期仍在發(fā)育成熟。本研究僅發(fā)現(xiàn)，杏仁核與左額葉連接功能增強(qiáng)，可能是因?yàn)闃颖玖炕蚍椒▽W(xué)的問題。由上可見，青少年MDD患者的杏仁核與額葉的功能連接是存在變化的，雖然功能連接是降低還是增強(qiáng)還存在爭議，但均提示該改變可能與青少年MDD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)杏仁核與左側(cè)楔前葉的功能連接增強(qiáng)。楔前葉是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)中樞，涉及自我相關(guān)信息的加工和情景記憶編碼和檢索，在靜息狀態(tài)下其活動(dòng)是活躍的。在健康成人的磁共振研究中，已發(fā)現(xiàn)杏仁核與楔前葉功能連接降低。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與健康對照人群相比，成年MDD患者左側(cè)杏仁核和雙側(cè)楔前葉的功能連接降低減少[7]。目前，有關(guān)于青少年MDD楔前葉研究的文獻(xiàn)很少。有報(bào)道稱，青少年MDD患者杏仁核與楔前葉功能連接增強(qiáng)，而對照青少年的功能連接降低[6]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，MDD兒童、母親患有MDD病史的兒童或在童年時(shí)有MDD病史成人在其神經(jīng)質(zhì)水平高時(shí)，杏仁核與楔前葉的功能連接增強(qiáng)[8]。在MDD患者中，左側(cè)杏仁核與楔前葉功能連接增強(qiáng)可能提示情緒加工的自下而上調(diào)制的中斷，且該功能連接的改變可能與臨床癥狀、沉思和MDD中持續(xù)的負(fù)性情緒狀態(tài)有關(guān)[8]。這些研究結(jié)果表明，MDD患者在靜息狀態(tài)下抑制自發(fā)產(chǎn)生負(fù)面思想的機(jī)制可能存在損傷，另一方面，MDD可能在自我參照或自傳信息處理方面出現(xiàn)不平衡情感色彩。所以，杏仁核與楔前葉功能連接在MDD中是否發(fā)揮作用，需要更多的研究證實(shí)。

顳葉主要與自我及熟悉面孔的處理和情緒面孔識(shí)別有關(guān)，顳葉中的情緒面孔相關(guān)活動(dòng)依賴于與杏仁核的相互作用。本研究中發(fā)現(xiàn)，MDD組左側(cè)杏仁核與右側(cè)顳葉的功能連接增強(qiáng)，而右側(cè)杏仁核與顳葉的功能連接未有異常發(fā)現(xiàn)。既往結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像學(xué)研究顯示，MDD患者中顳回灰質(zhì)有明顯下降。有研究發(fā)現(xiàn)，青少年MDD患者杏仁核與雙側(cè)顳葉的功能連接是增強(qiáng)的，而青少年健康人群則顯示功能連接減少[6]。在伴有自殺傾向的MDD患者中發(fā)現(xiàn)，右側(cè)杏仁核與左側(cè)顳中區(qū)的功能連接增強(qiáng)[9]。有學(xué)者認(rèn)為，杏仁核與顳葉功能連接增強(qiáng)可能是代償機(jī)制，因其發(fā)現(xiàn)杏仁核與顳葉的功能連接與癥狀嚴(yán)重程度和焦慮評分呈負(fù)相關(guān)。我們也發(fā)現(xiàn)，左側(cè)杏仁核與右側(cè)顳葉功能連接增強(qiáng)與抑郁嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MDD臨床癥狀緩解時(shí)，患者左側(cè)杏仁核與右側(cè)顳葉的功能連接增強(qiáng)[10]。最近神經(jīng)影像學(xué)研究還顯示，顳中回與MDD患者的自殺傾向有關(guān)[11]。這些均提示，杏仁核與顳葉功能連接異常與MDD患者臨床癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。

在本研究中還發(fā)現(xiàn)，MDD組杏仁核與雙側(cè)枕回的功能連接增強(qiáng)，與Furey等[12]研究結(jié)果一致。枕葉是重要的視覺中心，主要涉及到視覺信息的處理。有研究表明，杏仁核與視覺皮層具有廣泛的解剖聯(lián)系。一些影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，杏仁核在視覺皮層中有調(diào)節(jié)作用，如處理情緒面孔可能是通過杏仁核傳導(dǎo)信息到視覺關(guān)聯(lián)皮層來處理。在情緒障礙患者中，也發(fā)現(xiàn)視覺皮層區(qū)域的異常。我們還發(fā)現(xiàn)，右側(cè)杏仁核和左側(cè)枕回功能連接增強(qiáng)與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。有研究也表明，視覺皮層對負(fù)性面孔的反應(yīng)能預(yù)測MDD患者抗抑郁治療的效果[13]。

除了上述發(fā)現(xiàn)，我們還發(fā)現(xiàn)MDD組左側(cè)杏仁核與左側(cè)頂葉功能連接增強(qiáng)，右側(cè)杏仁核還與右側(cè)中央前回及左側(cè)旁葉的功能連接增強(qiáng)。有研究利用基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法的分析方法，發(fā)現(xiàn)杏仁核與中央后回、前額葉、頂下小葉等兩腦區(qū)之間功能連接異常，并且功能連接改變與患者病程呈正相關(guān)[14]。關(guān)于這方面研究的文獻(xiàn)極少，因本研究比較局限，未來的研究中我們將更加關(guān)注這方面，以確定在青少年MDD患者中是否存在上述功能異常。

綜上所述，本研究采用RS fMRI技術(shù)研究首發(fā)未治療青少年MDD患者，發(fā)現(xiàn)杏仁核功能連接與其他腦區(qū)之間功能連接是增強(qiáng)的，但相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中此功能連接有降低也有增強(qiáng)，可能是因疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究方案及分析方法不同等導(dǎo)致。而且，本研究是橫向研究，尚不清楚所發(fā)現(xiàn)的異常連接是否為MDD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，亦或在疾病過程中出現(xiàn)。所以，未來需要縱向研究，以了解杏仁核功能連接與青少年MDD患者發(fā)病、進(jìn)展和治療反應(yīng)的關(guān)系。