慢性胰腺炎治療進(jìn)展

，，

(1.南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院肝膽外科,湖南 衡陽(yáng) 421001；2.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

慢性胰腺炎能致內(nèi)分泌和外分泌功能障礙。生物礦物沉積形成胰腺結(jié)石，胰管阻塞，導(dǎo)致胰管內(nèi)高壓和炎癥過(guò)程被激活，形成慢性纖維化[1]。近年來(lái)慢性胰腺炎的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，達(dá)到(1.6～23)/10萬(wàn)[2]。其非手術(shù)治療效果不滿意，手術(shù)治療創(chuàng)傷大，患者難以接受。隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)及相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，使慢性胰腺炎的治療有較大進(jìn)展，對(duì)嚴(yán)重的慢性胰腺炎患者可以通過(guò)取出結(jié)石或用支架處理狹窄進(jìn)行主胰管(main pancreatic duct，MPD)減壓，經(jīng)內(nèi)鏡胰管括約肌切開(kāi)、體外震波碎石(extracorporeal shock wave lithotripsy,ESWL)、激光碎石(laser lithotripsy,LL)、液電碎石術(shù)(electrohydraulic lithotripsy,EHL)、機(jī)械碎石，還有最近的SpyGlass(Boston Scientific,Natick,Mass,US)單人操作膽道鏡系統(tǒng)應(yīng)用于胰管結(jié)石的治療。但疼痛并不總是隨結(jié)石的清除而緩解，特別是長(zhǎng)期慢性胰腺炎疼痛，腹腔神經(jīng)叢阻滯也很少有效[1]。所以其診治具有挑戰(zhàn)性，需要多學(xué)科的合作[2]。

1 慢性胰腺炎病因

慢性胰腺炎的主要病因是長(zhǎng)期酗酒。其中胰管結(jié)石發(fā)生率為17%～61%，甚至達(dá)到50%～90%[2]，而吸煙是重要誘因，Cavallini等[3]發(fā)現(xiàn)在慢性胰腺炎患者中，有69%吸煙者發(fā)生胰管結(jié)石，其平均時(shí)間為8年；而非吸煙者中55%發(fā)生結(jié)石，平均時(shí)間為12年。此外，甲狀旁腺功能亢進(jìn)、高脂血癥、營(yíng)養(yǎng)不良、血管因素、遺傳因素、先天性胰腺分離畸形及急性胰腺炎造成的胰管狹窄與本病發(fā)生有關(guān)。

胰管結(jié)石也會(huì)發(fā)生在自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)中，但其腹痛并不常見(jiàn)。其長(zhǎng)段的胰管狹窄和胰腺腺泡及胰管上皮細(xì)胞的炎癥破壞，明顯增加胰管結(jié)石發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。狹窄可以導(dǎo)致胰管膽汁滯留，蛋白沉積和鈣化。一項(xiàng)研究來(lái)自10個(gè)國(guó)家的1 064名AIP患者，有7%的患者被檢出胰管結(jié)石，尤其是1型AIP患者，病情復(fù)發(fā)的患者發(fā)生胰管結(jié)石較無(wú)病情復(fù)發(fā)者明顯增加(14.4%vs4%)，日本的AIP患者發(fā)生胰管結(jié)石為18.3%～40.6%[4]。Matsubayashi等[4]研究50例AIP患者，隨訪59.7個(gè)月，14例患者在診斷為AIP后發(fā)生了胰管結(jié)石。胰管結(jié)石與AIP患者接受膽管支架置入治療呈強(qiáng)相關(guān)性，且主胰管或副胰管發(fā)生結(jié)石時(shí)間較所有胰管發(fā)生結(jié)石的時(shí)間要早。所以在AIP患者進(jìn)行支架置入時(shí)需要考慮發(fā)生胰管結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。

膽胰管合流異常(pancreaticobiliary maljunction,PBM)或合并膽管擴(kuò)張的患者接受預(yù)防性膽囊切除術(shù)和分流術(shù)，淤積的胰液反流至殘余膽管，易導(dǎo)致胰管結(jié)石發(fā)生。Ende等[5]報(bào)道8例PBM行膽腸吻合術(shù)后的患者，殘留胰管里的結(jié)石直徑從5.4～22.9 mm不等。

總之，慢性胰腺炎的病因?qū)W比較復(fù)雜，很難明確每個(gè)病人發(fā)病的主要原因，也缺乏預(yù)判最佳治療方法的參數(shù)。

2 臨床表現(xiàn)及診斷

慢性胰腺炎的臨床表現(xiàn)有腹痛、脂肪瀉、消瘦、糖尿病(跟胰管結(jié)石相關(guān)危險(xiǎn)系數(shù)達(dá)1.32[4])及黃疸等癥狀。

B超檢查簡(jiǎn)便易行，常作為首選，但對(duì)早期病例確診率較低。超聲內(nèi)鏡能經(jīng)過(guò)胃壁和十二指腸壁清楚地觀察胰腺實(shí)質(zhì)及胰管。超聲造影檢查則可提供更精確的血流灌注圖像。CT及MRI診斷價(jià)值相似，均可以顯示胰腺實(shí)質(zhì)的增大或萎縮、胰管的形態(tài)及結(jié)石分布。逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)能對(duì)主、副分支胰管清晰顯影，胰石的位置，大小，數(shù)量，形態(tài)及狹窄的部位，是診斷胰管結(jié)石的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)外科治療參考很重要[6],現(xiàn)被無(wú)創(chuàng)的磁共振胰膽管造影取代，但在診斷困難或者治療操作時(shí)仍選用ERCP[7]。各項(xiàng)檢查有其優(yōu)缺點(diǎn)，可利用綜合影像檢查，為治療提供可靠依據(jù)[8]。

3 治療

3.1保守治療(1)祛除病因：戒煙、戒酒，治療膽道疾病。(2)飲食療法。(3)補(bǔ)充胰酶。(4)控制糖尿病。(5)營(yíng)養(yǎng)支持。(6)鎮(zhèn)痛。

3.2 ESWL治療ESWL目前已成為非手術(shù)治療胰管結(jié)石的基石。在經(jīng)過(guò)ESWL處理后主胰管結(jié)石的清除率可達(dá)59%～80%，長(zhǎng)期腹痛緩解率達(dá)60%～90%，有人認(rèn)為單獨(dú)使用ESWL與在ERCP之后使用ESWL的效果可達(dá)到一致[2]。在接受ERCP失敗的病人再接受ESWL治療，可使內(nèi)鏡減壓的成功率達(dá)84.6%，然而ESWL治療也受到一定限制，因需要普通麻醉或靜脈全身麻醉，主胰管不同部位有多個(gè)結(jié)石的時(shí)候，需要多個(gè)頻率以促進(jìn)有效的碎石及主胰管清除，進(jìn)行ESWL治療定位時(shí)還需要有容易被發(fā)現(xiàn)的不透X線的目標(biāo)(比如支架頭端，鈣化結(jié)石)[9]。而且當(dāng)胰管結(jié)石密度比較高，>820.5 CT值時(shí)，使用ESWL治療效果有限，ESWL的不良事件發(fā)生率5.8%～6.7%,死亡率0.05%，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為術(shù)后腹痛，出血和感染，脾破裂，膽道阻塞，腸穿孔，肝損傷及壞死性胰腺炎[2]。

3.3內(nèi)鏡治療主胰管(main pancreatic duct，MPD)狹窄發(fā)生率高達(dá)47%，MDP狹窄阻塞胰液后，腹痛持續(xù)，單個(gè)塑料支架置入具有較高技術(shù)和臨床成功率，臨時(shí)多個(gè)塑料支架置入可使94%的狹窄擴(kuò)張，84%隨訪3年無(wú)復(fù)發(fā)，而完全覆蓋的自膨脹金屬支架(fully covered, self-expandable metal stents,FC-SEMS)放置可擴(kuò)大慢性胰腺炎的MPD，90%的患者在3年后無(wú)癥狀[10]。通過(guò)取出結(jié)石或處理狹窄來(lái)進(jìn)行主胰管減壓，增加流入十二指腸腔的胰液量以降低或延遲脂肪瀉的發(fā)生發(fā)展。然而能否達(dá)到這個(gè)目的還存在爭(zhēng)議。周雪峰等[11]研究了81例內(nèi)鏡下治療慢性胰腺炎患者。術(shù)后1周重度疼痛明顯改善，脂肪瀉及營(yíng)養(yǎng)不良均改善。但安東均等[12]研究38例患慢性胰腺炎胰管結(jié)石患者，經(jīng)ERCP及手術(shù)治療后糖尿病和腹瀉情況無(wú)明顯改變。

在沒(méi)有胰管狹窄的情況下,都可嘗試內(nèi)鏡下取石，并適用于伴有胰腺分裂癥的胰管結(jié)石，但是如果胰管狹窄多發(fā)、結(jié)石在狹窄后或胰尾處、胰頭處有炎性隆起或胰管疾病復(fù)雜,內(nèi)鏡治療效果較差,其并發(fā)癥較高,需要謹(jǐn)慎考慮鏡下取石[13]。近年來(lái),在結(jié)合ESWL技術(shù)后大大拓展了胰管結(jié)石內(nèi)鏡下治療的適用范圍,使其安全性及有效性得到了進(jìn)一步提高，可取得良好的長(zhǎng)期療效。Taija Korpela等[14]研究了83例癥狀性慢性結(jié)石性胰腺炎采用ESWL聯(lián)合內(nèi)鏡治療，平均結(jié)石大小10 mm,83%患者獲得技術(shù)成功，臨床成功率達(dá)到89%,61例聯(lián)合治療患者平均隨訪53個(gè)月，有93%患者腹痛消失或減少。楊晶等[15]對(duì)33例患者共進(jìn)52次ESWL，碎石成功率100.00%，ESWL聯(lián)合ERCP取凈結(jié)石27例(81.82%)，術(shù)后6個(gè)月和4年隨訪患者疼痛、脂肪瀉緩解，體重增加。

經(jīng)口胰腺鏡(peroral pancreatoscopy,POP)直接觀察膽管和胰管可以發(fā)現(xiàn)膽胰管造影難以發(fā)現(xiàn)的不正常情況。隨著SpyGlass(Boston Scientific,Natick,Mass,US)系統(tǒng)的引入，使POP可以廣泛應(yīng)用于膽胰管疾病的評(píng)估和治療，有報(bào)道顯示在胰管結(jié)石清除和腹痛緩解方面跟傳統(tǒng)內(nèi)鏡及ESWL處理相比較都表現(xiàn)出了很有前景的結(jié)果。POP導(dǎo)向治療的胰管結(jié)石清除率在43%～100%，個(gè)體因素(膽胰管梗阻、主胰管結(jié)石)及胰管的擴(kuò)張程度和炎癥程度決定了POP操作成功的可能性[2]。而這種設(shè)備可進(jìn)行大量胰管括約肌切開(kāi)術(shù)，使SpyGlass胰管鏡可以順利通過(guò)明顯擴(kuò)張的胰管[16]。但也要重視其相關(guān)并發(fā)癥，研究提示3 475例接受ERCP治療的病人，有402例病人聯(lián)合使用了膽管鏡(少數(shù)病人使用SpyGglass系統(tǒng))，各組膽漏和胰腺炎的發(fā)生率類似，但接受ERCP及膽胰管鏡聯(lián)合治療的病人膽管炎的發(fā)生率明顯增高(1%vs0.2%)[16]。

3.4腔內(nèi)碎石EHL和LL最好都在經(jīng)口胰腺鏡(POP)直視下使用SpyGlass或者超細(xì)內(nèi)鏡進(jìn)行操作。有時(shí)POP被用于處理復(fù)雜結(jié)石和難以取出結(jié)石的第三線治療方案，因?yàn)樵跈C(jī)械碎石失敗的時(shí)候，可以應(yīng)用POP緊急取出結(jié)石和脫落的網(wǎng)籃，而在應(yīng)用SpyGlass系統(tǒng)聯(lián)合EHL或ESWL治療后可明顯提高成功率[2]。

EHL可以通過(guò)直接膽胰管鏡的視圖系統(tǒng)操作。直視內(nèi)鏡系統(tǒng)更優(yōu)于避免膽管損害。Sasahira N等[17]應(yīng)用SpyGlass Direct Visualization System(SDVS; Boston Scientific, Natick, Massachusetts, USA)，在 SDVS-guided EHL下成功治療1例大于1.5 cm非鈣化性胰管結(jié)石。Ito等[18]認(rèn)為當(dāng)ESWL聯(lián)合內(nèi)鏡治療失敗時(shí)，在EHL探針導(dǎo)絲能順利通過(guò)狹窄主胰管的情況下，在膽道鏡直視下進(jìn)行EHL或X線透視下進(jìn)行EHL治療是一種有效的補(bǔ)救措施。

經(jīng)口胰管鏡引導(dǎo)的胰管內(nèi)激光碎石術(shù)(POP-LL)可作為ESWL治療失敗的第二線治療，其一些缺點(diǎn)限制它在結(jié)石性慢性胰腺炎中的廣泛應(yīng)用：分支胰管的結(jié)石，通過(guò)ERCP聯(lián)合ESWL可以完全清除，主胰管結(jié)石的治療才需要POP-LL；當(dāng)經(jīng)導(dǎo)絲套管插管術(shù)不成功時(shí)，胰管內(nèi)LL就不能應(yīng)用；其花費(fèi)也比較昂貴[9]。

3.5手術(shù)治療目的主要在于減輕疼痛，延緩疾病進(jìn)展。

(1)糾正原發(fā)疾病：若并存膽石癥，應(yīng)取出結(jié)石以祛除病因。

(2)胰管引流術(shù)：①經(jīng)十二指腸行Oddi括約肌切開(kāi)術(shù)引流胰管。②胰管空腸吻合術(shù)。

(3)胰腺切除術(shù)：胰腺纖維化嚴(yán)重而無(wú)胰管擴(kuò)張可選用下列手術(shù)：①胰體尾部切除術(shù)。②胰腺次全切除術(shù)。③胰頭十二指腸切除術(shù)(Whipple手術(shù))。④保留幽門(mén)的胰頭十二指腸切除術(shù)(PPPD)。⑤保留十二指腸的胰頭切除術(shù)：殘留胰腺與空腸施Roux-en-Y吻合術(shù)，目前仍是外科治療首選方式[19]。⑥全胰切除術(shù)。

胰管結(jié)石的手術(shù)適應(yīng)證為：(1)經(jīng)內(nèi)科治療失敗，腹痛發(fā)作頻繁，EWSL及內(nèi)鏡治療失?。划?dāng)碰到胰尾的孤立結(jié)石，或多處主胰管狹窄及多發(fā)結(jié)石分布于主胰管時(shí)，內(nèi)鏡治療明顯受限，很容易出現(xiàn)內(nèi)鏡治療失敗的情況，需要考慮外科手術(shù)治療，但此時(shí)外科手術(shù)治療的不良反應(yīng)發(fā)生率和死亡率相對(duì)比較高，尤其是外科切除術(shù)，分別為18%～53%和0%～5%，其中主胰管胰漏造成的死亡率達(dá)到0%～4%[2]。(2)內(nèi)鏡治療后腹痛、腹瀉反復(fù)發(fā)作，且藥物治療無(wú)效；(3)胰管狹窄或慢性炎性胰管擴(kuò)張，直徑>5 mm；(4)胰管結(jié)石大于1.2 cm，病史超過(guò)8年；(5)同時(shí)有胰腺占位病變，不能排除胰腺癌診斷；(6)合并胰腺內(nèi)、外分泌功能受損者[6]。手術(shù)方式的選取應(yīng)根據(jù)胰管結(jié)石的部位和數(shù)量、胰管擴(kuò)張的程度和位置以及是否合并其他病變等情況個(gè)體化實(shí)施，但均應(yīng)強(qiáng)調(diào)清楚顯露狹窄或擴(kuò)張的胰管，防止結(jié)石殘留[7]。

3.6其他治療高脂血癥是慢性胰腺炎的誘因之一，當(dāng)高脂血癥患者血TG水平超過(guò)11.3 mmol/L，容易誘發(fā)重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)，稱為高脂血癥性重癥急性胰腺炎(hyperlipidemic severe acute pancreatitis,HLSAP)，其發(fā)病年齡較膽源性胰腺炎低,并發(fā)癥發(fā)生率更高,病情更為兇險(xiǎn)。李虎年等[20]應(yīng)用早期血液灌流(hemoperfusion,HP)及血漿置換(plasma exchange,PE)聯(lián)合連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)治療HLSAP較單純CVVH治療能夠更快降低患者血TG水平，改善臨床癥狀，可減少系統(tǒng)炎性反應(yīng)綜合征及多器官功能障礙綜合征/多器官功能衰竭的發(fā)生，有效降低死亡率，減少住院時(shí)間。而且早期實(shí)施添加ω-3多不飽和脂肪酸(Omega-3 polyunsaturated fatty acid，ω-3 PUFA)及微生態(tài)制劑的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(Enteral nutrition，EN)輔助治療SAP能改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況、增強(qiáng)免疫功能，減輕患者急性反應(yīng)期炎癥反應(yīng)，從而提高臨床療效[21]。見(jiàn)圖1。

圖1 慢性胰腺炎治療路線圖

4 總結(jié)

慢性胰腺炎的MPD狹窄，藥物治療難以湊效，手術(shù)治療創(chuàng)傷大及并發(fā)癥多使得患者難以接受，但支架置入特別是FC-SEMS技術(shù)成功率及臨床成功率都比較高。對(duì)于胰管結(jié)石ESWL是目前推薦的一線治療方案，內(nèi)鏡治療伴有疼痛的慢性胰腺炎有效，并支持內(nèi)鏡治療作為可行的一線干預(yù)手段。在操作胰管鏡前，必須能熟練操作膽管鏡。碰到困難胰管結(jié)石時(shí)(立方形、鑄型或結(jié)石直徑大于下游膽管)，是否立即進(jìn)行膽胰管鏡檢查和導(dǎo)管內(nèi)碎石以減少治療時(shí)間、減少重復(fù)內(nèi)鏡操作和取得較好成本效益(跟嘗試大型乳頭球囊擴(kuò)張和/或機(jī)械碎石相比)，還需進(jìn)一步確定。但在POP基礎(chǔ)上進(jìn)行導(dǎo)管內(nèi)碎石是治療復(fù)雜胰管結(jié)石的成熟方法，可以避免開(kāi)放性膽管探查[22]。目前內(nèi)鏡治療是否能代替外科手術(shù)還有爭(zhēng)論，因?yàn)榻^大多數(shù)內(nèi)鏡治療后的疼痛復(fù)發(fā)發(fā)生在初始治療后1年內(nèi)，相比之下外科手術(shù)后的疼痛復(fù)發(fā)通常發(fā)生在術(shù)后6～7年。由于病情的復(fù)雜性和個(gè)體差異，主張多學(xué)科協(xié)作治療[23]。