鹽酸納美芬聯(lián)合亞低溫對(duì)重癥病毒性腦炎患兒臨床療效及 血清炎性因子的影響

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(1.三峽大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，葛洲壩集團(tuán)中心醫(yī)院兒科；湖北 宜昌 443002；2.湖北省婦幼保健院兒科)

病毒性腦炎是兒科發(fā)病率較高的一組中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是由病毒感染腦實(shí)質(zhì)而引起的原發(fā)性腦炎，患者臨床表現(xiàn)多樣，病情輕者表現(xiàn)為頭痛、惡心、發(fā)熱等癥狀，一般可自行緩解，而病情重者呈急進(jìn)性進(jìn)展，迅速表現(xiàn)為抽搐、昏迷及呼吸衰竭等[1]。目前治療小兒病毒性腦炎的手段主要為抗病毒及對(duì)癥支持治療，這對(duì)緩解輕度病毒性腦炎有一定效果，但對(duì)重癥患者卻無法快速緩解臨床癥狀[2]。研究顯示鹽酸納美芬能夠抑制病毒性腦炎患者體內(nèi)炎癥因子的合成和釋放，而亞低溫治療具有降低腦的能量代謝及炎癥因子釋放的作用[3-4]。而鹽酸納美芬聯(lián)合亞低溫治療是否對(duì)降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)、體溫及能量消耗快速改善患者臨床癥狀有協(xié)同作用，目前尚缺乏報(bào)道。兩院對(duì)重癥病毒性腦炎患兒行鹽酸納美芬和亞低溫的聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)其治療效果良好。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料本研究收集的對(duì)象為2012年1月～2016年6月兩院兒科接受治療的病毒性腦炎患者，共計(jì)80例，其中男性患兒44例，女性患兒36例，平均年齡為5.9±3.7歲，平均發(fā)病時(shí)間為2.1±0.9天。根據(jù)患兒接受治療情況進(jìn)行分組：對(duì)照組35例和觀察組45例。對(duì)照組男性19例，女性16例，年齡1～12歲，平均為5.5±4.1歲，發(fā)病時(shí)間為1.5～3.0天，平均為1.5±1.1天，患兒表現(xiàn)為發(fā)熱35例，反復(fù)抽搐28例，呼吸衰竭24例，昏迷或嗜睡狀態(tài)22例；觀察組男性25例，女性20例，年齡1～12歲，平均6.1±3.9歲，病程為2～5.5天，平均為2.2±0.9天，患兒表現(xiàn)為發(fā)熱39例，反復(fù)抽搐35例，呼吸衰竭29例，昏迷或嗜睡狀態(tài)27例。兩組患兒在性別、年齡、發(fā)病時(shí)間及病情嚴(yán)重程度等資料方面比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2入組和排除標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)：符合《諸福堂實(shí)用兒科學(xué)》第6版中有關(guān)病毒性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡1～12歲；病程<3天；無其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；神志清楚或嗜睡；監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：患兒存在先天性疾病，如先天性心臟??；納美芬藥物過敏；存在精神障礙疾病或患者昏迷，難以評(píng)估病情者；監(jiān)護(hù)人拒絕參加臨床研究。

1.3治療方法患兒入院后，立即給予積極治療，包括抗病毒、退熱、鎮(zhèn)靜及脫水降顱壓治療。觀察組患兒除給予以上治療以外，加用鹽酸納美芬(0.1mg/Kg體重，q8h，北京四環(huán)制藥有限公司)靜脈注射治療，連續(xù)5天；同時(shí)觀察組患兒接受亞低溫治療儀(HGT-200雙毯，三德醫(yī)療器械有限公司)控制患兒體溫，維持在35～36℃之間，持續(xù)3～7天。兩組患兒治療期間注意充足的能量供應(yīng)，維持正常的水電解質(zhì)平衡。

1.4觀察指標(biāo)及療效判定記錄患者體溫恢復(fù)正常時(shí)間、嘔吐消失時(shí)間、抽搐消失時(shí)間及住院天數(shù)；治療7天后，評(píng)估患者的病情并作為兩種治療方式的治療效果進(jìn)行比較，具體如下：顯效為患兒生命體征穩(wěn)定，臨床癥狀恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)為患兒生命體征穩(wěn)定，臨床癥狀較治療前明顯恢復(fù)；無效為患兒癥狀好轉(zhuǎn)不明顯或無好轉(zhuǎn)，意識(shí)障礙無明顯改善；另外，總有效率=(顯效患兒數(shù)量+好轉(zhuǎn)患兒數(shù)量)/總患兒數(shù)量?；颊咧委熐凹爸委?天后各抽取靜脈血4mL，檢測(cè)血清中C反應(yīng)蛋白(C-reactionprotein，CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-1β，-6，-8的表達(dá)水平。

治療后180天對(duì)患者進(jìn)行門診或電話隨訪，記錄患兒是否存在復(fù)發(fā)及后遺癥(主要包括繼發(fā)性癲癇、智力低下、運(yùn)動(dòng)功能障礙等)情況，整個(gè)評(píng)估過程采用雙盲的方式進(jìn)行。

1.5不良反應(yīng)觀察所有患兒定期復(fù)查肝、腎功能，密切關(guān)注并記錄患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，評(píng)估治療方式的安全性。

2 結(jié)果

2.1兩組治療后臨床癥狀改善比較兩組患兒治療過程中，臨床癥狀均明顯好轉(zhuǎn)。在體溫恢復(fù)正常時(shí)間、嘔吐消失時(shí)間和抽搐消失時(shí)間，觀察組患兒的恢復(fù)時(shí)間明顯短于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；另外觀察組患兒的住院時(shí)間為(8.14±2.08)天，明顯短于對(duì)照組患兒的(10.36±3.81)天，說明鹽酸納美芬聯(lián)合亞低溫治療可以快速改善患者的臨床癥狀，縮短住院時(shí)間。見表1。

表1 臨床癥狀改善情況比較

與對(duì)照組同期比較：aP<0.05

2.2兩組療效比較兩組療效如表2所示，治療7天后，患者的臨床表現(xiàn)較入院時(shí)明顯好轉(zhuǎn)。觀察組患者的顯效率明顯高于對(duì)照組(51.1%vs34.3%)；觀察組患者總有效率較對(duì)照組高(95.6%vs85.7%)，說明鹽酸納美芬聯(lián)合亞低溫治療較常規(guī)治療效果好。

表2臨床療效比較(例，%)

組別n顯效(%)好轉(zhuǎn)(%)無效(%)總有效率(%)對(duì)照組3512(34.3%)18 (51.4%)5(14.3%)52(85.7)觀察組4523(51.1%)a20(44.4%)2(4.4%)a73(95.6)a

與對(duì)照組比較：aP<0.05

2.3兩組患者炎性因子指標(biāo)比較治療7天后，血清中CRP，IL-1β，IL-6和IL-8的表達(dá)水平明顯降低；組間比較顯示觀察組患者各項(xiàng)炎癥指標(biāo)的恢復(fù)明顯優(yōu)于對(duì)照組，說明鹽酸納美芬聯(lián)合亞低溫治療與常規(guī)治療相比，可顯著改善患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)。見表3。

表3 治療前后炎性因子變化情況

與對(duì)照組同期比較：aP<0.05;與同組治療前比較：bP<0.05

2.4不良反應(yīng)治療組在治療過程中有1例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為食欲不振及腹脹癥狀，給予對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)；對(duì)照組患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5隨訪情況采用門診或電話隨訪的方式，80例患兒全部隨訪成功。兩組患兒發(fā)病180天后未有復(fù)發(fā)情況發(fā)生；另外觀察組患兒中有1例存在肢體活動(dòng)障礙，1例存在繼發(fā)性癲癇；對(duì)照組患兒中有2例存在肢體活動(dòng)障礙，1例繼發(fā)性癲癇，1例語言發(fā)育遲緩，兩組患兒后遺癥發(fā)生率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.44%vs11.4%,P<0.05)，對(duì)照組患兒的后遺癥發(fā)生率高于觀察組。

3 討論

重癥病毒性腦炎患者常合并呼吸衰竭、抽搐及昏迷等嚴(yán)重癥狀，使機(jī)體處于相對(duì)缺氧狀態(tài)，體內(nèi)大量?jī)?nèi)源性類阿片樣物質(zhì)聚集，從而對(duì)中樞神經(jīng)、循環(huán)、呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生明顯的抑制作用，形成惡性循環(huán)進(jìn)一步缺氧和能量供應(yīng)不足，加重神經(jīng)細(xì)胞的血管源性和細(xì)胞源性水腫，引起細(xì)胞變性壞死[5]。另外，病毒性腦炎是由病毒感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致，常常導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生過多的炎癥因子(如CRP，IL-1β，IL-6和IL-8)，這些炎性因子大量聚集引起機(jī)體產(chǎn)生發(fā)熱、意識(shí)障礙、血腦屏障破壞等多種病理反應(yīng)[6]。因此，可通過降低患者的氧消耗、能量代謝及炎癥因子的釋放達(dá)到治療病毒性腦炎的目的。

鹽酸納美芬是一種內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的抑制劑，能夠與各種阿片受體競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合，從而解除阿片類物質(zhì)對(duì)呼吸、循環(huán)和神經(jīng)系統(tǒng)的抑制，恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的供氧和能量供應(yīng)，幫助患兒恢復(fù)意識(shí)[7]；同時(shí)，它還具有明顯的鎮(zhèn)靜作用，這有利于減少患兒患病期間的氧氣和能量消耗[8]；鹽酸納美芬還能夠有效抑制體內(nèi)自由基、炎性因子的產(chǎn)生和釋放，抑制鈣離子在細(xì)胞內(nèi)的聚集，減輕神經(jīng)細(xì)胞的二次損傷，利于患兒病情恢復(fù)[9]；另外，鹽酸納美芬還能夠誘導(dǎo)和促使炎癥部位的神經(jīng)細(xì)胞再生，這為患兒的功能痊愈提供保證[9]。病毒性腦炎患兒常伴發(fā)熱癥狀，增加能量消耗，而亞低溫治療能夠快速、有效降低患者體溫，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，減少腦氧氣消耗、能量代謝和體內(nèi)乳酸堆積；亞低溫還能夠通過降低重癥病毒性腦炎患兒體內(nèi)炎癥因子釋放來發(fā)揮腦保護(hù)作用；同時(shí)，亞低溫還具有明顯的保護(hù)血腦屏障，減輕腦水腫的作用[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效明顯高于對(duì)照組，且體溫恢復(fù)正常時(shí)間、嘔吐消失時(shí)間、抽搐消失時(shí)間及住院天數(shù)均明顯低于對(duì)照組，證明鹽酸納美芬可迅速透過血腦屏障直達(dá)病變部位發(fā)揮療效，同時(shí)聯(lián)合亞低溫對(duì)腦部的保護(hù)作用，可明顯提升療效。同時(shí)，觀察組后遺癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，這可能和觀察組神經(jīng)細(xì)胞凋亡、腦組織病理損害減輕有關(guān)。

本研究采用CRP，IL-1β，IL-6和IL-8作為評(píng)估體內(nèi)炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，CRP是在炎癥或組織損傷時(shí)由人體合成的一種免疫反應(yīng)蛋白，可反應(yīng)機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度[11]；IL-6 主要由神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放，能夠破壞血腦屏障，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮神經(jīng)毒性的作用，是一種重要的促炎癥反應(yīng)的因子[11]；IL-1可直接作用于血腦屏障，引起星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫和壞死，又可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，增加炎癥因子釋放[11-12]；而IL-8是中性粒細(xì)胞重要的趨化因子，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞透過血腦屏障，增加局部組織炎癥反應(yīng)[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組CRP，IL-1β，IL-6和IL-8水平均明顯低于對(duì)照組，表明亞低溫聯(lián)合鹽酸納美芬可更有效地減輕患兒腦部炎癥反應(yīng)，利于疾病的恢復(fù)。

總之，鹽酸納美芬與亞低溫聯(lián)合治療可以快速改善患兒的臨床癥狀，有效降低體內(nèi)炎癥因子的釋放，減輕患兒的炎性反應(yīng)，取得良好的治療效果。