阿司匹林分別與替格瑞洛或氯吡格雷聯(lián)合對PCI術(shù)后抗凝療效的觀察

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(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科,710061；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科)

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是急性心肌梗塞(acute myocardial infarction，AMI)應(yīng)用最廣泛、最直接有效的治療方法[2-3]，其能短時(shí)間內(nèi)解除病變動脈狹窄、恢復(fù)病變血管通暢，但是在PCI術(shù)后需要進(jìn)行長期服用抗凝藥物進(jìn)行輔助治療，因此術(shù)后抗凝治療方案制定對AMI患者PCI術(shù)后康復(fù)效果極為關(guān)鍵。傳統(tǒng)PCI術(shù)后抗凝治療多使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷[4]，但是其治療效果和安全性仍有不十分理想，隨著新型抗凝藥物的不斷增多，優(yōu)化PCI術(shù)后抗凝方案逐漸受到關(guān)注。本研究通過觀察PCI術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛與阿司匹林雙抗序貫治療的效果，旨在為優(yōu)化PCI術(shù)后抗凝藥物方案提供建議，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料和方法

1.1一般資料選擇2014年6月—2016年8月醫(yī)院成功施行擇期PCI手術(shù)治療的110例急性心肌梗死患者為研究對象，根據(jù)治療方案將患者分成對照組(接受傳統(tǒng)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療)和觀察組(接受阿司匹林與替格瑞洛雙抗序貫治療)各55例，入選和排除條件：①符合“心肌梗死通用定義”中AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②符合PCI手術(shù)適應(yīng)癥，知情同意基礎(chǔ)上接受擇期PCI手術(shù)；③首次發(fā)生AMI；④知情同意基礎(chǔ)上，自愿參加研究；⑤排除合并感染、肝腎功能異常、腫瘤等疾病者；⑥排除有相關(guān)藥物禁忌或抵抗者；⑦排除精神異常等特殊患者；⑧排除中途退出、失訪等其他不適參加因素者，研究內(nèi)容由我院醫(yī)學(xué)研究倫理道德委員會審核批準(zhǔn)。對照組中男性32例，女性23例，年齡36～70歲，平均年齡(54.62±5.26)歲，紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Disease Assocation，NYHA)心功能分級：Ⅱ級10例，Ⅲ級33例，Ⅳ級12例；梗死部位有前壁心肌梗死(15例)、前間壁心肌梗死23例，其它部位梗死17例。實(shí)驗(yàn)組中男性30例，女性25例，年齡34～68歲，平均年齡(55.16±5.13)歲，NYHA心功能分級：Ⅱ級9例，Ⅲ級32例，Ⅳ級14例；梗死部位有前壁心肌梗死(13例)、前間壁心肌梗死23例，其它部位梗死19例，入院時(shí)兩組間一般資料相比，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法手術(shù)前，對照組治療方案阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷：①阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產(chǎn)批號BJ34152，片劑，規(guī)格100mg/片)：術(shù)前每日300mg，術(shù)后每次100mg，每日1次；②氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號FF20140813，片劑，規(guī)格25mg/片)：術(shù)前每日300mg，術(shù)后每次75mg，每日1次；觀察組在使用阿司匹林基礎(chǔ)上(同對照組)聯(lián)用替格瑞洛(阿斯利康制藥公司，生產(chǎn)批號150801，片劑，規(guī)格90mg/片)：術(shù)前每日180mg，術(shù)后每次90mg每日1次。兩組均連續(xù)用藥12個(gè)月以上。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1 心功能指標(biāo)測定 在入院時(shí)、用藥治療12個(gè)月后分別行心臟超聲(美國GE公司VV7型心臟超聲儀)和脈搏指數(shù)連續(xù)心輸出量檢查以測定心功能指標(biāo)變化，記錄指標(biāo)有左心室舒張末內(nèi)徑(Left ventricular end-diastolic diameter, LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction, LVEF)、每搏心輸出量(stroke volume，SV)和中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)。

1.3.2 凝血功能 入院時(shí)、用藥治療12個(gè)月后以TS4000凝血功能儀測定患者凝血功能，記錄指標(biāo)有凝血酶原時(shí)間(Prothrombin time，PT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)。

1.3.3 血小板功能 入院時(shí)、用藥治療12個(gè)月后以AU480全自動生化儀全對血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行測定，以TEG5000型TEG自動分析儀測定患者血小板抑制率，測定過程中使用的激活物為腺苷二磷酸(2μmol/L)。

1.3.4 不良事件 隨訪時(shí)間不少于12個(gè)月，準(zhǔn)確記錄12個(gè)月內(nèi)心臟不良事件和出血情況，心臟不良事件主要有再發(fā)心肌梗死、心功能衰竭以及死亡。

2 結(jié)果

2.1兩組心功能指標(biāo)對比與入院時(shí)相比，用藥治療12個(gè)月后患者LVEDD無明顯變化，但LVEF、SV、CVP改善效果顯著，且用藥后觀察組LVEF、SV、CVP均明顯優(yōu)于對照組，差異存在有學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

組別觀察時(shí)間LVEDD(mm)LVEF(%)SV(V/mL)CVP(p/kPa)觀察組入院時(shí)49.52±2.1547.95±4.3761.05±5.681.95±0.48用藥后50.89±1.2858.65±5.74ab78.48±6.83ab1.24±0.23ab對照組入院時(shí)49.31±2.3648.11±4.2661.41±5.871.94±0.54用藥后51.46±1.2153.31±6.51a71.06±7.52a1.65±0.39a

與本組治療前相比，aP<0.05；與對照組治療后相比，bP<0.05。

2.2兩組凝血功能指標(biāo)對比用藥治療12個(gè)月后，患者PT、APTT明顯延長，且觀察組PT、APTT明顯長于對照組，P<0.05，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3兩組血小板功能指標(biāo)對比用藥治療12個(gè)月后，患者PLT、血小板抑制率明顯提高，且觀察組PLT、血小板抑制率明顯高于對照組，P<0.05，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

組別觀察時(shí)間PT(s)APTT(s)觀察組入院時(shí)14.41±1.0727.72±1.16用藥后19.12±1.21ab34.95±2.05ab對照組入院時(shí)14.32±1.0827.83±1.23用藥后17.13±1.17a32.43±1.91a

與本組治療前相比，aP<0.05；與對照組治療后相比，bP<0.05。

表3 兩組血小板功能指標(biāo)對比

與本組治療前相比，aP<0.05；與對照組治療后相比，bP<0.05。

2.4兩組心臟不良事件和出血情況對比隨訪期間兩組均有出血時(shí)間和心臟不良事件發(fā)生，但12個(gè)月內(nèi)，兩組出血率、心臟不良事件發(fā)生率相比，P>0.05，差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 兩組心臟不良事件和出血情況對比

3 討論

由于預(yù)防觀念尚較為薄弱、加之老齡化加劇、不健康生活方式增多等不利因素的影響，我國AMI發(fā)病率和死亡率仍居較高水平[1]，積極診治AMI仍然是我國醫(yī)學(xué)界關(guān)注的重要方向。PCI能在短時(shí)間內(nèi)完成心臟血運(yùn)重建，是目前治療急性心肌梗死最常用的介入治療手段，但PCI對血管內(nèi)膜具有一定損傷性，且術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)狹窄、支架貼壁不良、支架內(nèi)血栓等可能性較高，能夠提高心血管不良事件發(fā)生可能性，因此在PCI手術(shù)后，患者多需要接受抗血小板治療，ACC/AHA 認(rèn)為PCI術(shù)后抗血小板治療仍不少于12個(gè)月，國內(nèi)多數(shù)研究也認(rèn)為PCI術(shù)后應(yīng)長期接受抗血小板治療[8-9]。

抗血小板治療雖然能降低不良心血管事件出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，但是其可能增加出血性時(shí)間發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，優(yōu)化抗血小板治療方案、找尋優(yōu)質(zhì)化抗血小板治療藥物一直是臨床研究重點(diǎn)。目前歐美發(fā)達(dá)國家普遍將小劑量阿司匹聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑作為急性冠狀動脈綜合征標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，其中替格瑞洛作為P2Y12受體新型拮抗劑，屬于環(huán)戊基三唑嘧啶類抗栓藥物，其治療有效性和安全性已經(jīng)受到國外學(xué)者廣泛關(guān)注。PLATO一項(xiàng)研究[10]證實(shí)替格瑞洛與氯吡格雷相比，凈臨床獲益更為顯著，其能明顯降低12個(gè)月內(nèi)全因死亡率、血管源性死亡、心肌梗死、腦卒中等復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)。因此，歐美指南逐漸將替格瑞洛推薦為急性冠脈綜合征的一線抗血小板藥物[11-12]，美國心臟學(xué)會/美國心臟病學(xué)會在2014版非ST段抬高型急性冠脈綜合征管理指南中更是提出替格瑞洛在接受早期侵入治療、缺血指導(dǎo)策略治療中的應(yīng)用效果均優(yōu)于氯吡格雷[13]。但是隨著替格瑞洛應(yīng)用的推廣，其安全性逐漸受到質(zhì)疑，且目前尚無大樣本隨機(jī)研究對其安全性進(jìn)行有力說明，加之我國使用替格瑞洛仍在起步階段，關(guān)于國人應(yīng)用替格瑞洛的循證醫(yī)學(xué)研究極為少見。本文根據(jù)PCI術(shù)后抗血小板治療必要性，充分考慮患者依從性，對患者PCI術(shù)后抗血小板治療效果進(jìn)行不少于12個(gè)月的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組不僅在PT、APTT延長效果優(yōu)于對照組，而且血小板抑制率、血小板計(jì)數(shù)、心功能改善效果明顯優(yōu)于對照組，且組間在出血、心臟不良事件發(fā)生率方面相仿，說明與傳統(tǒng)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療相比，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛不僅能提升血小板抑制效果，而且能改善凝血功能，且不會提高出血和心臟不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，說明替格瑞洛在PCI術(shù)后抗血小板治療中具有較為可靠的有效性和安全性，考慮可能與替格瑞洛的特點(diǎn)有關(guān)。雖然替格瑞洛與氯吡格雷均具有抗血小板作用，但是替格瑞洛能夠通過與P2Y12受體可逆性結(jié)合[10]，另外，替格瑞洛不僅能抑制血小板活化和血小板聚集，而且能夠不干擾信號傳導(dǎo)，在停藥后血小板功能具有可逆性改變，因此其抗血小板效果和安全性更高。由于本研究未能對生存時(shí)間、替格瑞洛單抗治療效果進(jìn)行分析，仍有不足待完善。

綜上所述，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙抗對PCI術(shù)后抗血小板治療效果和凝血功能具有有益調(diào)節(jié)作用，且心血管意外發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，建議在PCI術(shù)后推廣。