雌激素與高尿酸血癥

儲曉天，張 昀，鄧成艷，曾學(xué)軍

尿酸是人體內(nèi)源性及外源性嘌呤代謝的終產(chǎn)物，人每天產(chǎn)生的尿酸約2/3通過腎臟排泄，約1/3通過消化道清除[1]。正常情況下尿酸的產(chǎn)生與排泄處于動態(tài)平衡，尿酸生成過多或排泄減少均可導(dǎo)致高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)。男性HUA通常定義為血尿酸(serum uric acid，sUA)高于416.5 μmol/L，而女性HUA定義為sUA高于357 μmol/L[2]。自1965年開始，研究者即發(fā)現(xiàn)HUA的發(fā)生存在明顯的年齡和性別差異，女性HUA通常發(fā)生在絕經(jīng)后[3]。1986年即有研究表明成年男性sUA正常值超過育齡期女性的正常值，這一現(xiàn)象可能與雌激素相關(guān)[4]。2011年、2015年、2018年針對中國人群HUA患病情況的調(diào)研表明，性別、年齡、飲食、肥胖、酒精攝入等是影響HUA患病的重要因素[5-7]。在所有年齡層女性中HUA患病率僅8.6%，而男性人群中則高達(dá)21.6%；隨年齡的增長女性HUA患病率升高，在不同年齡段的絕經(jīng)前女性中，HUA患病率均不超過7.6%；男性HUA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)折年齡約為30歲，而女性約為50歲[5]。

雌激素是機(jī)體的重要調(diào)控因素，除生殖系統(tǒng)外，在脂肪間葉細(xì)胞、心血管平滑肌細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞等組織中均有產(chǎn)生和分布[8]。近年來越來越多研究發(fā)現(xiàn)雌激素對心血管系統(tǒng)、骨代謝、糖代謝、脂代謝等有重要的影響[9]。雌激素通過結(jié)合雌激素受體形成二聚體并結(jié)合靶基因的雌激素反應(yīng)元件(ERE)發(fā)揮作用，這是雌激素作用的經(jīng)典通路。而雌激素受體主要分為ERα、ERβ和G蛋白偶聯(lián)的雌激素受體(GPER)3種，不同受體的分布位置和功能有所差異。既往關(guān)于雌激素與尿酸代謝相關(guān)性的研究較少，近20年來中國HUA患病率逐漸升高[5]，女性HUA由于發(fā)病機(jī)制可能與男性有所不同，亟需更多關(guān)注和研究。本文回顧相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)雌激素在尿酸代謝中的可能作用，為后續(xù)研究提供理論基礎(chǔ)。

1 血尿酸在不同性別、不同年齡、不同性激素水平人群中存在差異

1965年Mikkelsen等[3]發(fā)現(xiàn)了不同性別間HUA患病率不同。1977年，Adamopoulos等[10]探索了雌激素、孕激素、雄激素對血尿酸和尿尿酸水平的影響，通過觀察3名月經(jīng)規(guī)律的年輕女性在月經(jīng)周期不同階段的sUA水平，發(fā)現(xiàn)sUA在排卵日附近最低，對應(yīng)的雌激素則在周期中達(dá)峰，其余時(shí)期受試者sUA呈波動狀態(tài)，3人中僅1人在月經(jīng)期血尿酸短暫高于357 μmol/L，但由于觀察人數(shù)較少未能發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步的規(guī)律。在應(yīng)用了外源性雌激素的受試者中，研究者發(fā)現(xiàn)雌激素在男女受試者中均表現(xiàn)出降血尿酸和促尿酸排泄作用；絕經(jīng)后女性中，孕激素表現(xiàn)出了類雌激素的降尿酸作用；睪酮有升尿酸表現(xiàn)，但運(yùn)用了促睪酮分泌藥物使內(nèi)源性雄激素升高的男性，尿酸水平無明顯變化。但1986年Anton等[4]的研究結(jié)論有所不同，受試者接受了7 d低嘌呤飲食限制嘌呤攝入，研究者測定了受試者血和尿尿酸水平并計(jì)算尿酸排泄分?jǐn)?shù)和尿酸分泌后重吸收的比例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與同年齡段男性相比，女性血尿酸水平較低[(208.25±17.85)μmol/Lvs(291.55±41.65)μmol/L，P<0.001]，尿酸排泄分?jǐn)?shù)較高[(9.8±1.0)%vs(7.3±0.8)%，P<0.001]，腎小管尿酸分泌后重吸收較低[(67.2±1.6)%vs(76.6±1.4)% of secreted urate，P<0.01]，但將雌二醇應(yīng)用于健康女性和卵巢切除女性使其雌激素水平達(dá)到正常或數(shù)倍于正常水平時(shí)，受試者血尿酸和尿酸排泄分?jǐn)?shù)、腎小管尿酸分泌后重吸收比例均無明顯變化。這兩項(xiàng)研究在數(shù)據(jù)分析方面均有其局限性，納入的樣本量較少，并且1986年P(guān)uig等的研究中，尿酸分泌后重吸收比例的計(jì)算方法并未得到廣泛認(rèn)可。2013年，Mumford等[11]再次關(guān)注了健康青年女性(平均BMI 24.1 kg/m2，尿酸總體水平不高且波動較小)月經(jīng)周期中血尿酸的波動，發(fā)現(xiàn)血尿酸在卵泡期最高，黃體期最低，與雌激素和孕酮水平成反比，與FSH正相關(guān)。另外，年齡、是否絕經(jīng)是影響sUA的重要因素，美國第三次全國性健康與營養(yǎng)調(diào)研(National Health and Nutrition Examination Survey)顯示，絕經(jīng)后女性sUA平均水平升高，絕經(jīng)后人群中接受激素替代治療的女性sUA水平較低[12]。以上研究證實(shí)了不同性別、不同年齡、不同性激素水平人群中血尿酸水平的差異，并發(fā)現(xiàn)雌激素對尿酸代謝有潛在的影響，為進(jìn)一步探究雌激素影響血尿酸的機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

2 雌激素可增加尿酸排泄

2.1 尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白協(xié)助腎臟和腸道排泄尿酸

腎臟是尿酸排泄的主要途徑，在腎臟尿酸排泄不足時(shí)，腸道是尿酸排泄的重要補(bǔ)充途徑。腎臟排泄尿酸需要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白協(xié)助，常見的尿酸鹽重吸收相關(guān)蛋白包括尿酸鹽/有機(jī)陰離子交換蛋白1(urate anion transporter 1，URAT1)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9(glucose transporter 9，GLUT9)、有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic acid transporter 4、10，OAT4、OAT10)等，尿酸鹽分泌相關(guān)蛋白包括ATP結(jié)合盒蛋白G蛋白亞家族2(ATP-binding cassette G-2，ABCG2)、鈉-磷酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-dependent phosphate cotransporter type 1、4，NPT1、NPT4)等。URAT1由SLC22A12基因進(jìn)行編碼，主要表達(dá)于腎近曲小管管腔側(cè)膜[1]，目前已成為降尿酸治療的重要靶點(diǎn)。GLUT9由SLC2A9基因表達(dá)，同時(shí)具有葡萄糖、果糖及高效的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)活性，但其葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性較低[13-14]。ABCG2在胎盤、肝臟、腸道、腎臟等處均有表達(dá)[1]，可同時(shí)參與腸道和腎臟分泌尿酸，但ABCG2在腎臟中表達(dá)較弱，在腸道中較強(qiáng)[15]。Yano等[16]發(fā)現(xiàn)慢性腎病小鼠切除5/6的腎臟后，尿尿酸排泄減少而血尿酸未升高，而空腸ABCG2表達(dá)增加。作為腎臟和腸道尿酸排泄的重要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，眾多GWAS(Genome-wide association study，全基因組關(guān)聯(lián)分析)研究表明ABCG2的遺傳多態(tài)性與痛風(fēng)和高尿酸血癥的發(fā)生相關(guān)[17]。

2.2 雌激素通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白直接影響腎臟排泄尿酸

雌激素可通過影響尿酸重吸收相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)控尿酸排泄。盧彥敏等[18]觀察了不同濃度雌激素對腎小管上皮細(xì)胞人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子(hUAT)的作用，發(fā)現(xiàn)雌二醇可上調(diào)hUAT mRNA的表達(dá)，且雌二醇達(dá)到一定濃度后，hUAT mRNA的濃度不再增加，提示雌二醇的作用可能存在一定閾值。近年來研究者探究了雌激素對不同轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用。Takiue等[19]在卵巢切除小鼠中使用雌激素替代治療，留取小鼠腎臟標(biāo)本后，發(fā)現(xiàn)雌激素不影響小鼠腎臟中尿酸重吸收蛋白URAT1 mRNA和GLUT9 mRNA水平，但在轉(zhuǎn)錄后翻譯水平可減少腎臟URAT1、GLUT9表達(dá)。Zeng等[20]在人腎小管上皮細(xì)胞系(HK2)中的研究同樣證明雌二醇通過結(jié)合雌激素β受體(ERβ)在轉(zhuǎn)錄后階段下調(diào)GLUT9表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)ERβ與PTEN基因(Phosphatase and Tensin homolog deleted on chromosome Ten，蛋白酪氨酸磷酸酶基因)相關(guān)，PTEN可抑制PI3K/AKT通路從而導(dǎo)致細(xì)胞自噬，下調(diào)GLUT9表達(dá)。

雌激素對尿酸分泌蛋白ABCG2也有一定影響。Ee等[21]發(fā)現(xiàn)，ABCG2基因上游的啟動子序列中存在雌激素反應(yīng)元件(ERE)片段，雌激素結(jié)合雌激素受體后與該序列作用，使ABCG2 mRNA水平升高，而ERE或雌激素受體基因缺陷則均可致此通路失效。但ABCG2啟動子區(qū)還存在其他多種應(yīng)答片段，如低氧應(yīng)答片段、NF-κB應(yīng)答片段等[22]，因而ABCG2的調(diào)控可能受到多種因素的影響，目前研究顯示雌激素在不同條件下對各個細(xì)胞系中的ABCG2調(diào)控方向不一[23-25]。動物實(shí)驗(yàn)中，Takiue對卵巢切除小鼠補(bǔ)充雌激素后，鼠腎ABCG2蛋白下降[19]，ABCG2在腸道表達(dá)較腎臟顯著，但該實(shí)驗(yàn)未測定腸道ABCG2變化。目前尚無細(xì)胞或動物實(shí)驗(yàn)關(guān)注雌激素對腸道ABCG2的影響。綜合以上內(nèi)容，ABCG2基因中存在多種因素的應(yīng)答片段，雌激素對ABCG2的調(diào)控方向取決于各因素共同作用的結(jié)果，目前尚不能確定決定ABCG2蛋白表達(dá)的關(guān)鍵因素，而雌激素通過ABCG2影響sUA的具體機(jī)制及此路徑中其他關(guān)鍵因素仍需進(jìn)一步探究。

2.3 雌激素通過穩(wěn)定物質(zhì)代謝間接影響尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能

雌激素具有穩(wěn)定機(jī)體物質(zhì)代謝的作用[26]。研究表明由于ERα在脂肪細(xì)胞中大量分布，脂肪的生成和代謝極大程度上受到雌激素的影響[27]。糖代謝方面，育齡期女性較同齡男性患糖尿病等代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)低[28]，而絕經(jīng)后女性患病風(fēng)險(xiǎn)升高[26]。中老年女性群體中肥胖、糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病均為HUA危險(xiǎn)因素[7]。王蓓等[29]通過觀察自發(fā)代謝綜合征及2型糖尿病的大鼠模型發(fā)現(xiàn)高脂血癥大鼠可出現(xiàn)URAT1 mRNA和sUA升高，推測脂代謝紊亂可能通過提高URAT1表達(dá)使血尿酸升高。另一組肥胖/代謝綜合征小鼠模型中，瘦素缺陷和快速增肥小鼠URAT1水平都顯著升高[30]。因此我們有理由推測雌激素信號缺失使女性在絕經(jīng)后更易出現(xiàn)肥胖、脂代謝紊亂等問題，此類人群中可能存在腎臟URAT1表達(dá)升高，從而尿酸排泄減少而sUA升高。但目前尚無動物研究證實(shí)物質(zhì)代謝紊亂時(shí)其他尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的變化，雌激素信號可通過影響機(jī)體物質(zhì)代謝間接影響尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，繼而引起sUA升高仍有待進(jìn)一步證實(shí)，反之，機(jī)體物質(zhì)代謝狀態(tài)能否影響其他腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也仍需探究。

3 雌激素可減少尿酸生成

3.1 缺氧狀態(tài)下雌激素可抑制黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)

尿酸的生成與機(jī)體氧化應(yīng)激相關(guān)，有研究表明尿酸是機(jī)體氧化應(yīng)激的重要反映[31]。機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)及后續(xù)對機(jī)體造成的損傷程度存在性別差異，生理情況下，男性對氧化應(yīng)激狀態(tài)更為敏感[31-32]。由此研究者認(rèn)為，雌激素具有潛在的抗氧化作用。Budhiraja等[33]在應(yīng)用了雌二醇的缺氧大鼠模型中觀察到黃嘌呤氧化還原酶系統(tǒng)受抑，但小鼠存在尿酸酶，難以進(jìn)一步探究sUA變化。目前尿酸與機(jī)體氧化應(yīng)激的因果關(guān)系尚不明確，難以推測雌激素抗氧化應(yīng)激能否影響尿酸生成。

3.2 雌激素通過維持脂質(zhì)代謝穩(wěn)定減少尿酸生成

哺乳動物肝細(xì)胞中，脂質(zhì)合成所需NADPH(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，還原型輔酶Ⅱ)主要由戊糖磷酸途徑提供，脂肪酸合成的增加將引起戊糖磷酸途徑活躍，造成嘌呤合成和代謝增多、尿酸產(chǎn)生增加。有研究統(tǒng)計(jì)顯示，超過1000種表達(dá)在人類肝臟上的基因在不同性別間存在表達(dá)差異，這些基因多與脂代謝調(diào)控相關(guān)，超過70%在女性中有較高表達(dá)，相關(guān)基因啟動子或增強(qiáng)子附近往往攜帶ERE序列[34-35]，由此可部分解釋脂質(zhì)代謝異常相關(guān)疾病發(fā)病中的性別差異。Bryzgalova等[36]發(fā)現(xiàn)ERα缺陷小鼠肝臟中脂質(zhì)合成基因表達(dá)上調(diào)，由此可致NADPH需求量增加、戊糖磷酸途徑活躍，但由于正常小鼠攜帶尿酸酶、可進(jìn)一步分解尿酸，研究者無法通過檢測小鼠sUA確定ERα缺陷對尿酸代謝的影響。其他代謝性疾病如糖原累積癥患者可出現(xiàn)HUA和痛風(fēng)發(fā)作表現(xiàn)，其中尤以I型為著，其機(jī)制主要為G6PD缺陷所致戊糖旁路途徑活躍，尿酸生成增多[37-38]。因此雌激素具有維持肝臟脂代謝和維持戊糖旁路途徑穩(wěn)定的作用，但尚無研究證明這種作用是否足以影響sUA水平。

4 外源性雌激素應(yīng)用對血尿酸水平的影響

目前針對激素替代對HUA療效的研究結(jié)論尚有爭議。Sumino等[39]分析了使用雌加孕激素替代方案的日本絕經(jīng)后女性的sUA水平，發(fā)現(xiàn)基線HUA組女性的治療后sUA平均值明顯下降，而尿酸正常組女性中未觀察到此變化。美國實(shí)施的相關(guān)研究也證實(shí)絕經(jīng)后激素替代人群血尿酸水平較低[12]，這一調(diào)查樣本量較大，但未具體說明激素替代方案。在兩組應(yīng)用了雌激素的變性人中，研究者也分別觀察到尿酸排泄分?jǐn)?shù)升高及血尿酸水平下降[40-41]。因此推測雌激素水平對尿酸的影響可能存在折點(diǎn)，一定濃度的雌激素即可對尿酸代謝產(chǎn)生保護(hù)和調(diào)控作用，更高的雌激素水平不能進(jìn)一步降低尿酸，這一猜想與盧彥敏等[18]的結(jié)論相一致。但是由于雌激素劑型、服用時(shí)間等因素的不同，尚不能直接推測對尿酸和機(jī)體代謝產(chǎn)生作用的雌激素濃度范圍。2017年Jung等[42]對比了接受不同激素替代治療與無激素替代(對照組)的絕經(jīng)后女性的sUA水平，經(jīng)調(diào)整年齡、BMI、糖尿病等多個變量之后，發(fā)現(xiàn)雌激素協(xié)同孕激素方案中sUA水平顯著低于空白對照組，而單純雌激素及替勃龍(具有雌、孕、雄三種甾體激素活性)方案中女性血尿酸sUA較對照組無明顯降低，因此該研究認(rèn)為孕激素在激素替代治療中具有更重要的作用。

綜上所述，女性高尿酸血癥由于發(fā)病較少、發(fā)病較晚常常為人忽視。雌激素涉及基因表達(dá)和物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)的各個方面，既可通過調(diào)節(jié)腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白影響尿酸排泄，也可能在低氧狀態(tài)下抑制黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)和通過減少肝臟脂肪堆積減少戊糖磷酸途徑的活化從而減少尿酸產(chǎn)生。但截至目前，完整機(jī)制尚不明確。了解雌激素對尿酸代謝的影響有助于加強(qiáng)對女性HUA病因的認(rèn)知，也為女性高尿酸血癥的個體化治療提供了新的思路和方案選擇。目前不同激素替代治療方案在高尿酸血癥管理中的作用還未得到一致結(jié)論，尚需更大樣本量、更精確方案的研究。