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    系統(tǒng)性硬化癥并發(fā)肺癌的臨床特點(diǎn)

    2019-12-24 01:46:22周佳鑫張上珠李夢濤王孟昭曾小峰
    關(guān)鍵詞:肺癌陽性腫瘤

    鐘 慧,周佳鑫,張上珠,徐 燕,侯 勇,李夢濤,徐 東,王孟昭,曾小峰

    系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)是一種免疫介導(dǎo)的以微血管病變和纖維化為主要特征的多系統(tǒng)疾病。其患病率國外報(bào)道50~300/百萬人,預(yù)后差[1]。隨著血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑在硬皮病腎危象中的應(yīng)用,肺間質(zhì)纖維化和肺動脈高壓已替代硬皮病腎危象成為SSc患者的主要死亡原因[2],非SSc造成的死亡原因中腫瘤的比例(13%)正在逐漸上升[3];惡性腫瘤位于非SSc相關(guān)死亡第2位(31.3%),僅次于感染;而在所有惡性腫瘤中,以肺癌最常見(46.7%),需要引起臨床醫(yī)生的關(guān)注?;诖耍Mㄟ^分析SSc并發(fā)肺癌患者的臨床特點(diǎn),提高臨床醫(yī)師對此種狀況的認(rèn)識,從而能夠早期發(fā)現(xiàn)并治療。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取1992年2月至2018年10月在北京協(xié)和醫(yī)院住院、資料完整的SSc并發(fā)肺癌患者。SSc符合美國風(fēng)濕病學(xué)會1980年制定的系統(tǒng)性硬化癥分類標(biāo)準(zhǔn)。其中局限皮膚型SSc(limited cutaneous SSc, lcSSc)指皮膚增厚硬化局限于肘(膝)關(guān)節(jié)的遠(yuǎn)端肢體,但可累及面部、頸部。彌漫皮膚型SSc(diffuse cutaneous SSc, dcSSc)除面部、肢體遠(yuǎn)端皮膚增厚外,還可累及肢體近端和軀干皮膚。肺癌由病理或臨床診斷,2016年12月31日之前確診根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)第7版[4]分期,2017年1月1日之后確診根據(jù)AJCC第8版[5]分期。

    1.2 方法

    收集SSc并發(fā)肺癌患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室資料,對其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查及治療進(jìn)行分析。通過傾向性評分匹配,按照1∶4比例選取年齡、性別相匹配的同時(shí)期SSc未并發(fā)肺癌的患者作為對照組。統(tǒng)計(jì)分析基于SPSS 24.0版。

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況

    26年間共檢索到18例SSc并發(fā)肺癌患者,資料完整共17例,選取同時(shí)期性別、年齡相匹配的無肺癌SSc患者68例作為對照。并發(fā)肺癌患者中女性15例(88.2%),男性2例(11.8%);SSc平均發(fā)病年齡(38.7±12.9)歲;1例男性(5.9%)有吸煙史;7例(41.2%)有腫瘤家族史,顯著高于未并發(fā)肺癌的SSc患者(4例,6.2%,P=0.001)(表1)。在并發(fā)肺癌的SSc患者中,有6例一級親屬患惡性腫瘤,其中包括肺癌3例、肝癌1例、白血病1例、胃癌1例;1例患者的2名二級親屬患惡性腫瘤,包括肺癌、結(jié)腸癌。

    2.2 SSc特點(diǎn)

    17例患者中除雷諾癥狀外,其他首發(fā)癥狀以皮膚變硬最常見(76.5%),其余分別為肌痛伴肌無力1例、雙手關(guān)節(jié)腫痛1例、咳嗽1例、進(jìn)食哽咽1例。在并發(fā)肺癌的SSc患者中,局限皮膚型為主11例(64.7%);16例(94.1%)存在肺間質(zhì)纖維化(ILD),均在肺癌診斷前出現(xiàn)并診斷。16例中,共13例可統(tǒng)計(jì)ILD診斷時(shí)間至肺癌診斷時(shí)間,中位7.5(1~28)年;5 例(38.5%)肺癌在 ILD 前 6 年發(fā)生。5例在診斷ILD 7~10年發(fā)生,3例在診斷ILD 10年以上診斷肺癌,其中1例在診斷ILD后28年診斷肺癌。其他臟器受累,肺癌 SSc 患者中肺動脈高壓更常見(35.5%vs.10.3%,P=0.029),肌炎的比例更低(0%vs. 29.7%,P=0.032),而雷諾現(xiàn)象、指端潰瘍、食管受累、毛細(xì)血管擴(kuò)張、關(guān)節(jié)炎方面2組比較無明顯差異。SSc肺癌患者與SSc未并發(fā)肺癌患者抗Scl-70抗體陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(64.7%vs.51.6%,χ2=0.922,P=0.337)(表1)。9例接受過激素治療,5例接受過環(huán)磷酰胺治療,其中3例有用藥時(shí)間相關(guān)資料,分別使用口服環(huán)磷酰胺16個(gè)月、18個(gè)月、6年,累積量12.8、28.6、135 g。

    2.3 肺癌特點(diǎn)

    肺癌確診年齡(53.4±10.7)歲。17例患者均在診斷SSc后出現(xiàn)肺癌。肺癌中位發(fā)生時(shí)間在SSc發(fā)病后10(2~39)年。16例(94.1%)在SSc發(fā)病6年以上發(fā)生肺癌。肺癌起病癥狀:8例為出現(xiàn)新發(fā)咳嗽咳痰,2例為新發(fā)活動耐量下降,2例單側(cè)胸痛,2例咯血,3例常規(guī)復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)。肺癌起病癥狀至肺癌確診時(shí)間從7天到5年不等,1月內(nèi)確診3例,1~6月確診8例,6~12月確診4例,12月以上確診2例。肺癌發(fā)生部位:14例患者有腫瘤部位相關(guān)資料,9例(64.3%)肺癌發(fā)生在肺下葉,3例發(fā)生在肺上葉,1例左舌葉,1例肺門(表2)。病理類型以腺癌多見(13例,76.5%),鱗癌1例,小細(xì)胞肺癌1例,2例病理類型不詳(1例為PET/CT及胸部CT診斷,1例胸水找到瘤細(xì)胞但未能確定病理類型)。在肺腺癌患者中僅有7例檢測過表皮生長因子受體(EGFR)基因突變或間變淋巴瘤受體酪氨酸激酶(ALK)基因重排,其中6例基因突變均陰性,1例陽性。17例中14例有腫瘤標(biāo)志物相關(guān)資料,其中13例患者至少有1種腫瘤標(biāo)志物陽性,包括CEA、Cyfra211、NES、proGRP、SCCAg、CA125、CA153、CA199、CA242、CA724、TPA、AFP。7例檢測了CEA(3例陽性),12例檢測了Cyfra211、NSE(均5例陽性),8例檢測了SSCAg(2例陽性),7例檢測了CA125(3例陽性),4例檢測了proGRP(1例陽性),5例檢測了CA153(3例陽性),5例檢測了CA199(1例陽性),6例檢測例 CA242(2例陽性),5例檢測了CA724(1例陽性),10例檢測了TPA(6例陽性),3例檢測了AFP(0例陽性)。6例肺癌分期為ⅢA期或ⅢA期之前。

    表1 SSc患者并發(fā)肺癌與未并發(fā)肺癌比較Table 1 Comparation of SSC patients with and withoutlung caner

    3 討論

    系統(tǒng)性硬化癥并發(fā)腫瘤并不少見,既往研究發(fā)現(xiàn)SSc患者較普通人群患肺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著升高,達(dá)4.20倍,尤其是男性可高達(dá)5.0倍[6],肺癌是SSc最常并發(fā)的腫瘤[7],發(fā)病率約為2.6%,占SSc并發(fā)惡性腫瘤的一半左右。本院之前的研究也顯示肺癌是SSc中最常見的惡性腫瘤(23%)[8],需要引起臨床醫(yī)生的重視。本研究顯示SSc患者肺癌的平均診斷年齡53歲,明顯早于文獻(xiàn)報(bào)道的普通人群肺癌的患病年齡(66~69歲)[9-10]。因此對于SSc長病程患者,即使年齡不足60歲,也需警惕肺癌的發(fā)生。關(guān)于SSc亞型與肺癌發(fā)生的關(guān)系尚存在爭議,Igusa等[11]發(fā)現(xiàn)局限型患者更容易患肺癌,但Hill等[12]發(fā)現(xiàn)彌漫型更常合并肺癌。本研究中并未發(fā)現(xiàn)亞型與肺癌發(fā)生的相關(guān)性。

    表2 SSc并發(fā)肺癌臨床特點(diǎn)Table 2 Characteristics of SSc patients with lung cancer

    F:female,女性;M:male,男性;/表示未查;+表示陽性或吸煙;-表示陰性或不吸煙

    眾所周知,吸煙與肺癌相關(guān),是肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13-14],且其組織學(xué)類型受吸煙影響[15]。在吸煙人群中,肺癌組織學(xué)類型以鱗癌為主,而非吸煙人群以腺癌為主。有報(bào)道SSc并發(fā)鱗癌患者吸煙比例較高(30%)[16]。本研究中女性占了絕大多數(shù),吸煙人數(shù)也很少,只有1例,無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,但是作為ILD和肺癌兩種疾病的不利因素,對吸煙患者應(yīng)被勸導(dǎo)戒煙。

    有研究發(fā)現(xiàn),肺癌患者一級親屬患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群[17-18]。本研究顯示,肺癌患者親屬中患有腫瘤的比例顯著高于沒有肺癌的患者。在SSc肺癌患者有腫瘤病史的一級、二級親屬中,均以肺癌常見。因此,對于有腫瘤家族史,尤其是有肺癌家族史的SSc患者更應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視,臨床醫(yī)生在接診時(shí)均應(yīng)詳細(xì)詢問其腫瘤家族史。

    ILD是SSc最常見的臟器受累表現(xiàn),目前ILD與肺癌發(fā)生的關(guān)系并不明確。文獻(xiàn)報(bào)道在ILD基礎(chǔ)上,異常的免疫過程可能與腫瘤發(fā)生的某些過程相關(guān):終末支氣管上皮有增殖潛能,因而有惡變的潛能[19];活性氧引起的DNA損傷可能觸發(fā)腫瘤發(fā)生[20];在ILD區(qū)域,致癌物原清除減少,異常的上皮更容易受致癌物影響[21]。此外,有個(gè)案報(bào)道SSc-ILD患者行肺移植后發(fā)生肺腺癌,提示還存在除ILD以外的危險(xiǎn)因素[22]。本研究中94.1%的肺癌患者在肺癌前存在ILD且肺癌多見于下葉,與其ILD的發(fā)病部位相似,提示ILD有可能與肺癌的發(fā)生有關(guān)。但進(jìn)一步的分析并未發(fā)現(xiàn)ILD與肺癌相關(guān),這可能與本院ILD患病率高、肺癌患者數(shù)偏少有一定的關(guān)系,進(jìn)一步的研究有賴于大規(guī)模的臨床隊(duì)列。目前美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南[23]及國內(nèi)指南[24]仍提倡胸部CT作為首選的肺癌篩查手段。本研究也有3例是在每年的隨診過程中發(fā)現(xiàn)了肺部結(jié)節(jié)從而早期確診。但遺憾的是,SSc-ILD的發(fā)生和進(jìn)展主要在SSc起病前6年,但肺癌大多數(shù)發(fā)生在ILD診斷6年以后,在這段時(shí)間,因?yàn)镮LD已逐漸趨于穩(wěn)定,為減少長期多次影像學(xué)檢查造成的放射線損傷,對ILD的影像學(xué)監(jiān)測時(shí)間已延長,不利于早期發(fā)現(xiàn)肺癌。此時(shí),尋找影像學(xué)以外的證據(jù)預(yù)測肺癌的發(fā)生就顯得非常重要了。首先是癥狀,本研究發(fā)現(xiàn)五分之四的患者出現(xiàn)了肺部癥狀的加重或新發(fā)肺部癥狀而診斷。因此,SSc-ILD的患者出現(xiàn)肺部癥狀加重或新發(fā)肺部癥狀時(shí),除考慮ILD加重、感染等因素外,也需警惕肺癌的發(fā)生,尤其是對于ILD病程長的患者。其次是生物標(biāo)記物。本研究發(fā)現(xiàn)14例進(jìn)行了肺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)記物檢測的患者中,13例都出現(xiàn)至少一種標(biāo)記物的升高,監(jiān)測腫瘤標(biāo)記物的變化可能對于早期發(fā)現(xiàn)肺癌的發(fā)生有一定的提示意義。此外,國外也有報(bào)道某些自身抗體可能與SSc并發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),如抗Scl-70抗體[11]、抗RNA多聚酶Ⅲ抗體[25]及抗PM/Scl抗體[26],但其與肺癌的發(fā)生是否有關(guān)目前仍缺乏證據(jù)[11]。本研究未發(fā)現(xiàn)抗體與肺癌的相關(guān)性。此外,本研究發(fā)現(xiàn)SSc肺癌患者肺動脈高壓發(fā)生率增加,推測其可能的原因:雖然ILD發(fā)生率兩組之間無差異,但I(xiàn)LD嚴(yán)重患者由于肺結(jié)構(gòu)改變會導(dǎo)致肺高壓出現(xiàn)或加重,肺癌患者組ILD可能更嚴(yán)重,從而造成肺動脈高壓發(fā)生率增加。這需要進(jìn)一步讀片以明確。

    免疫抑制劑的應(yīng)用與腫瘤之間的關(guān)系復(fù)雜。因SSc 中ILD比例非常高,作為有循征醫(yī)學(xué)證據(jù)的環(huán)磷酰胺(CTX)在SSc-ILD患者中的應(yīng)用非常廣泛。 長期大劑量應(yīng)用CTX可使膀胱癌、皮膚癌發(fā)生概率分別增加1.5~4.0倍[27],血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也有增加[28],但并未發(fā)現(xiàn)與肺癌發(fā)生相關(guān)。另一方面,CTX等免疫抑制劑減輕了全身炎癥、疾病活動,從而也可降低腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[29],其也同時(shí)用于腫瘤的治療。無論如何,由于腫瘤的發(fā)生與CTX使用持續(xù)時(shí)間、劑量以及給藥方式(靜脈較口服腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低)相關(guān)[30-31],作為一種雙刃劍,對于CTX的使用應(yīng)注意劑量的控制,對長期大量使用CTX的患者應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測腫瘤。

    早期發(fā)現(xiàn)肺癌從而手術(shù)切除對于其預(yù)后至關(guān)重要。很遺憾,本研究中僅6例SSc肺癌分期為ⅢA期或ⅢA期之前,并接受了手術(shù)治療。有報(bào)道EGRF突變陽性[18]、ALK重排[32]在不吸煙、女性、腺癌中常見,但本組7例檢測了肺癌驅(qū)動基因的患者中,僅1例陽性,因數(shù)據(jù)太少無法分析SSc肺癌患者在驅(qū)動基因陽性率方面較普通肺癌患者是否存在差異,但從比例來說較低。這可能提示SSc患者肺癌的發(fā)生與普通人群存在一定的差異,其預(yù)后可能較差。

    綜上所述,系統(tǒng)性硬化癥患者并發(fā)肺癌并不少見,尤其是在有腫瘤家族史的患者中。重視患者的肺部新發(fā)癥狀,定期隨診復(fù)查有利于早期發(fā)現(xiàn),改善預(yù)后。

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