補(bǔ)腎壯骨湯聯(lián)合依托考昔治療老年膝骨性關(guān)節(jié)炎療效及對(duì)患者骨代謝指標(biāo)影響的研究*

楊 飛，蔣杞英

1.鄭州市第十五人民醫(yī)院(鄭州 450000)，2.河南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(開封 475004)

主題詞 骨關(guān)節(jié)炎，膝/中西醫(yī)結(jié)合療法 @補(bǔ)腎壯骨湯 代謝

膝骨性關(guān)節(jié)炎(Knee osteoarthritis，KOA)是老年人常見骨關(guān)節(jié)疾病，主要病理生理特征為膝關(guān)節(jié)軟骨退行性破壞，并伴有關(guān)節(jié)滑膜增生、軟骨下骨囊性變或硬化、關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)增生、關(guān)節(jié)韌帶攣縮或松弛及關(guān)節(jié)囊攣縮等，患者常表現(xiàn)為下肢活動(dòng)功能障礙、慢性關(guān)節(jié)疼痛及局部畸形、腫脹等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[1]。以藥物為主的非手術(shù)療法是當(dāng)前臨床治療KOA的主要手段，選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑依托考昔在KOA治療中應(yīng)用較為廣泛，具有起效快、疼痛緩解效果好等優(yōu)點(diǎn)，但治標(biāo)不治本，且長(zhǎng)期用藥副作用明顯且效果有限[2]。

KOA屬中醫(yī)“痹證”、“痛痹”、“骨痹”、“骨痛”等范疇，為痹證中的特殊類型，其發(fā)生及發(fā)展與氣虛、腎虛及血瘀等密切相關(guān)[3]。隨著中醫(yī)藥對(duì)KOA病因、病機(jī)和藥物作用機(jī)制等研究的深入，其治療手段日益豐富，但中藥內(nèi)治仍是當(dāng)前中醫(yī)藥治療KOA的主要手段。目前，中藥內(nèi)治KOA時(shí)多以益氣養(yǎng)血、滋補(bǔ)肝腎為大法，強(qiáng)調(diào)疾病以本虛為主，并兼顧活血通絡(luò)、祛風(fēng)除濕藥物以達(dá)到標(biāo)本兼治的效果。但既往研究多集中于癥狀改善等主觀療效的評(píng)價(jià)，缺乏對(duì)客觀指標(biāo)及其作用機(jī)制的研究，且中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，這在極大程度上限制了中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用于發(fā)展。腎主骨，腎虛為病變之根本，血瘀則是其主要病理產(chǎn)物，病久則可致虛，虛則致邪、瘀難卻，兩者也可相互為患。因此，本研究取活血化瘀、補(bǔ)腎壯骨之法，擬用補(bǔ)腎壯骨湯輔助西藥依托考昔治療，并觀察分析了起修復(fù)軟骨功能損傷相關(guān)因子變化。

資料與方法

1 一般資料 隨機(jī)選取2015年3月至2017年3月我院收治的老年KOA患者86例作為研究對(duì)象，患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組43例。觀察組：男22例，女21例；年齡60～85歲，平均(69.12±3.81)歲；病程2～15年，平均(6.45±1.12)年；病情23例輕度，12例中度，8例重度；患側(cè)15例左膝，23例右膝，5例雙膝。對(duì)照組：男25例，女18例；年齡60～82歲，平均(68.43±4.19)歲；病程1.5～16年，平均(6.11±1.45)年；病情26例輕度，11例中度，6例重度；患側(cè)17例左膝，22例右膝，4例雙膝。兩組年齡、性別、病程、病情及患側(cè)等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷符合《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》[4]中對(duì)KOA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)X線片檢查結(jié)合臨床癥狀確診；中醫(yī)診斷符合2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，屬于腎虛血瘀型。主癥：關(guān)節(jié)隱痛、腰膝酸軟、畏寒肢冷。次癥：下肢水腫、精神萎靡、夜尿頻多、動(dòng)則氣促；舌苔淡白，脈象沉遲；年齡≥60歲，性別不限；無(wú)手術(shù)指征，患者及其家屬自愿接受保守治療；患者及其家屬知情同意并簽署了知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性KOA及其他類型關(guān)節(jié)炎、急性關(guān)節(jié)損傷、關(guān)節(jié)結(jié)核者；KOA晚期嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形病變、嚴(yán)重關(guān)節(jié)功能缺失需行手術(shù)治療者；合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎等重要臟器功能障礙者；合并凝血功能障礙、嚴(yán)重代謝性疾病、免疫性疾病、惡性腫瘤等疾病者；已知對(duì)本研究用藥或成分過(guò)敏、過(guò)敏性體質(zhì)、多藥過(guò)敏史的患者。

2 治療方法 對(duì)照組予以依托考昔片口服，60 mg/次，1次/d，連續(xù)服用8周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加服補(bǔ)腎壯骨湯治療，基礎(chǔ)方：淫羊藿15 g，杜仲、獨(dú)活、山茱萸、山藥各12 g，熟地黃、伸筋草、補(bǔ)骨脂、牛膝、雞血藤各10 g，防風(fēng)、續(xù)斷、桂枝、白芍、蟲各9 g。隨癥加減：肝郁甚者，加合歡皮12 g及柴胡8 g；腰膝酸軟甚者，加骨碎補(bǔ)及仙靈脾各10 g。每日1劑加水1000 ml，水煎過(guò)濾至300 ml，分為早晚各1次溫服，2周為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程(8周)。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療前后采用骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)功能，包括疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)功能(日常生活)3方面共24個(gè)指標(biāo)評(píng)價(jià)，單項(xiàng)按無(wú)、輕、中、重、極重度以0、1、2、3、4分評(píng)價(jià)，總分0～96分，得分越高表示病情或功能障礙越嚴(yán)重。抽取外周靜脈血4 ml，離心分離后留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清骨代謝指標(biāo)，包括骨鈣素(BGP)、骨保護(hù)素(OPG)、Ⅱ型膠原 C-端肽(CTX-Ⅱ)、軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(COMP)和基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)和核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體(RANKL)。

治療8周末，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中尼莫地平法計(jì)算WOMAC減分率=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%，并結(jié)合主要癥狀評(píng)定臨床療效。臨床控制：WOMAC減分率≥95%，關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)正常，恢復(fù)正常行走與日常生活；顯效，WOMAC減分率70%～94%，臨床癥狀基本消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)明顯改善且對(duì)日常生活無(wú)明顯影響；有效，WOMAC減分率30%～69%，臨床癥狀顯著改善，存在輕度關(guān)節(jié)活動(dòng)受限；無(wú)效，WOMAC減分率<30%或增加，臨床癥狀及關(guān)節(jié)活動(dòng)改善不明顯甚至加重。計(jì)算總有效率=(臨床控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為93.02%。顯著高于對(duì)照組的72.09%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2 兩組患者治療前后WOMAC評(píng)分比較 治療前兩組WOMAC各維度評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組評(píng)分均較治療前顯著降低，且觀察組評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

3 兩組患者治療前后血清骨代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的血清OPG、BPG、CTX-Ⅱ、MMP-3、COMP和RANKL比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組血清OPG、BPG均顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組血清CTX-Ⅱ、MMP-3、COMP和RANKL均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

表2 兩組患者治療前后WOMAC評(píng)分比較(分)

表3 兩組患者治療前后血清骨代謝指標(biāo)比較

4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組均未出現(xiàn)心、肝、腎功能損害，均順利完成療程。觀察組1例上腹部不適，2例惡心嘔吐，不良反應(yīng)率6.98%(3/43)。對(duì)照組1例上腹部不適，1例惡心，不良反應(yīng)率4.65%(2/43)。兩組不良反應(yīng)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

KOA的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要與遺傳、年齡、肥胖、炎癥、創(chuàng)傷、骨質(zhì)疏松、慢性勞損等密切相關(guān)，大部分學(xué)者認(rèn)為其發(fā)生實(shí)際上是由生物學(xué)和力學(xué)因素共同導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、軟骨下骨及細(xì)胞外基質(zhì)等降解和合成偶聯(lián)失衡而發(fā)病[6]。COX-2抑制劑依托考昔對(duì)COX-2具有選擇性抑制作用，可減少血栓素、前列腺素等的合成與釋放，從而起到抗炎、鎮(zhèn)痛及緩解關(guān)節(jié)僵硬等作用。同時(shí)，依托考昔對(duì)COX-1的影響較小，對(duì)胃黏膜的損傷較輕，并可調(diào)節(jié)血小板聚集、降低血管阻力，保護(hù)腎臟血液循環(huán)，有效降低藥物副作用[7]。依托考昔口服后能夠快速吸收，且生物利用率高、起效速度快，服藥1～2 h即可達(dá)到血藥峰濃度，半衰期時(shí)間較長(zhǎng)，可達(dá)22 h左右，每日僅需服藥1次即可獲得良好的疼痛控制效果，患者的依從性較好[8]。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎主骨、藏精、生髓，腎精充盈則骨髓生化有源，腎精不足則骨髓化源不足，難以滋養(yǎng)骨骼而發(fā)為骨痹?！秲?nèi)經(jīng)》有云：“肝主筋，腎主骨”，而膝為筋之府，腎為寒水之經(jīng)，肝氣虛衰則膝痛，腎陽(yáng)不足則寒濕入骨，氣虛與寒濕互結(jié)深襲入骨，遂致筋脈痹阻、關(guān)節(jié)變形、屈伸不利。腎虛常與氣虛、血瘀互為因果，腎虛者多伴氣虛和血瘀，而氣虛、血瘀又可加重腎虛，導(dǎo)致病情遷延難愈。中年以后，隨著年齡增長(zhǎng)可出現(xiàn)臟腑虛衰、氣血虛弱及腎精虧虛，加之七情六淫、各種疾病、外傷跌倒等均可增加骨痹發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為的KOA發(fā)生與年齡等因素有關(guān)相符[9]。風(fēng)、寒、濕為關(guān)節(jié)痹證的外因，而血瘀及氣虛是其內(nèi)因，肝腎虧虛為病之根本，久病成瘀、多瘀久痛、久痛多虛、虛久及腎。由此可見，治療老年KOA應(yīng)注重滋補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋健骨、活血止痛之法。本研究擬用補(bǔ)腎壯骨湯輔助治療，方中淫羊藿具有滋補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋壯骨、通利關(guān)節(jié)和祛風(fēng)除濕之功，為君藥。獨(dú)活祛風(fēng)除濕、消痹止痛，杜仲具有強(qiáng)筋壯骨、補(bǔ)肝益腎之功效，山茱萸補(bǔ)肝益腎、溫腎壯陽(yáng)、固腎澀精，山藥補(bǔ)氣養(yǎng)陰，四藥配伍可治足膝痿弱、腰脊酸疼，共為臣藥。熟地黃補(bǔ)精益髓、補(bǔ)血養(yǎng)陰、強(qiáng)壯筋骨；伸筋草祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)，長(zhǎng)于治關(guān)節(jié)酸痛及屈伸不利；牛膝補(bǔ)益肝腎、活血化瘀、祛風(fēng)除濕、強(qiáng)筋壯骨；雞血藤、補(bǔ)骨脂補(bǔ)益肝腎、益精壯陽(yáng)，可治療腰膝酸軟、痹痛日久；防風(fēng)勝濕止痛、祛風(fēng)解表，對(duì)肝腎不足兼寒濕痹痛之證療效顯著；續(xù)斷甘溫助陽(yáng)、補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨及續(xù)折傷等功效，常用于腰膝酸軟、肝腎不足、風(fēng)濕痹痛、跌撲損傷等病癥；桂枝通陽(yáng)化氣、溫經(jīng)通脈和散寒止痛，白芍養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛，兩藥配伍可溫中散寒止痛；蟲善走竄，可破血逐瘀、活血止痛和續(xù)筋接骨；以上合為佐藥。全方共奏溫補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋壯骨、祛風(fēng)除濕、活血化瘀和通絡(luò)止痛之功，緊扣KOA“肝主筋”、“腎主骨”、“膝為筋之府”等理論，滋而不膩，補(bǔ)中有通，斂中有散，散而有收，可標(biāo)本兼治?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，強(qiáng)筋壯骨類中藥具有促進(jìn)軟骨修復(fù)、延緩軟骨蛻變、改善軟骨細(xì)胞功能、抑制滑膜炎性改變等作用；活血化瘀類中藥還可改善關(guān)節(jié)微循環(huán)，促進(jìn)受損骨質(zhì)的修復(fù)[10]。本研究結(jié)果顯示提示補(bǔ)腎壯骨湯聯(lián)合依托考昔治療老年KOA能夠進(jìn)一步緩解臨床癥狀，提高臨床療效，改善關(guān)節(jié)功能。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，KOA在發(fā)病過(guò)程中骨代謝相關(guān)指標(biāo)表達(dá)失衡是導(dǎo)致關(guān)節(jié)病變發(fā)生、發(fā)展的重要因素。CTX-Ⅱ是主要分布于軟骨中的小分子多肽，反映軟骨中蛋白酶對(duì)Ⅱ型膠原所具有的降解作用，且研究證實(shí)其與關(guān)節(jié)損害程度、WOMAC評(píng)分呈顯著正相關(guān)性，對(duì)KOA早期診斷、病情評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)具有重要指導(dǎo)意義[11]。MMP-3介導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨損傷過(guò)程中的重要因子，具有降解關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)等作用，可誘發(fā)關(guān)節(jié)軟骨腫脹和疼痛，進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性損傷[12]。此外，MMP-3還可激活MMP-1而加速膠原降解，并可松解透明質(zhì)酸與可聚蛋白多糖之間的連接網(wǎng)絡(luò)而參與KOA的病理生理過(guò)程。COMP是一種敏感的關(guān)節(jié)軟骨損傷標(biāo)志物，主要在軟骨中表達(dá)，具有高度組織特異性，血清和關(guān)節(jié)液COMP水平與關(guān)節(jié)損傷程度呈正相關(guān)性[13]。OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)對(duì)骨形成與吸收具有重要調(diào)節(jié)作用，RANK及其配體RANKL能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞的成熟與增殖，OPG則可抑制破骨細(xì)胞的分化成熟， RANKL/OPG比例升高多提示骨重建失衡及骨重建模式異常，是導(dǎo)致KOA患者骨量丟失、骨密度降低的重要原因。BPG是一種由成骨細(xì)胞分泌的非特異性膠原蛋白，主要沉積于骨基質(zhì)內(nèi)，能夠促進(jìn)骨礦化，發(fā)生骨基質(zhì)降解時(shí)可大量進(jìn)入外周血循環(huán)，能夠反映成骨細(xì)胞活性[14]。本研究顯示，老年KOA患者的血清OPG、BPG表達(dá)水平較低，而CTX-Ⅱ、MMP-3、COMP和RANKL普遍高表達(dá)，這與既往研究一致。治療后，兩組血清OPG、BPG均顯著升高，CTX-Ⅱ、MMP-3、COMP和RANKL均顯著降低，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組。提示補(bǔ)腎壯骨湯輔助依托考昔治療能夠更好地調(diào)節(jié)KOA的骨代謝指標(biāo)，延緩或阻礙關(guān)節(jié)退變，改善關(guān)節(jié)功能。

補(bǔ)腎壯骨湯聯(lián)合依托考昔治療老年KOA，能夠顯著緩解臨床癥狀、改善關(guān)節(jié)功能，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)骨代謝指標(biāo)有關(guān)，可下調(diào)CTX-Ⅱ、MMP-3、COMP和RANKL等。但本研究病例有限、觀察時(shí)間較短且研究指標(biāo)不多，組方藥物的具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步大樣本研究證實(shí)。