小柴胡湯合旋覆花湯聯(lián)合小劑量甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進(jìn)臨床研究

雷 佳，鄧秀敏，劉世巍，劉夢瑤

中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院(北京100102)

主題詞 甲狀腺疾病/中西醫(yī)結(jié)合療法 小柴胡湯 @旋覆花湯

甲狀腺功能亢進(jìn)是指甲狀腺腺體本身產(chǎn)生甲狀腺激素過多而導(dǎo)致的一系列以代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的疾病，近年來隨著人們生活水平的提高以及飲食結(jié)構(gòu)的變化，本病發(fā)病率明顯升高[1]。甲亢患病率在歐洲為0.8%，美國為1.3%，男女比例約為1:4-6，甲狀腺功能亢進(jìn)隨年齡增長，女性更高[2]。目前認(rèn)為，甲亢的病因80%源于Graves病，而Graves病的主要特征即就是血清中存在針對(duì)甲狀腺細(xì)胞TSH受體的特異性自身抗體，即TRAb，TRAb的兩種亞型中，TSAb(促甲狀腺激素受體刺激性抗體)的滴度情況與甲亢的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前，甲亢的治療西醫(yī)主要以抗甲狀腺藥物(ATD)為主，此類藥物治療周期漫長，易反復(fù)，且容易造成一系列不良反應(yīng)。這正是中藥的優(yōu)勢所在，筆者采用經(jīng)方小柴胡湯合旋覆花湯聯(lián)合小劑量甲巰咪唑治療甲亢數(shù)10例，療效較好。本研究擬以本科門診的60例甲亢患者為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)、對(duì)照原則，分為觀察組與對(duì)照組，對(duì)比兩組的臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率、隨訪6個(gè)月后病情反跳率。

資料與方法

1 一般資料 納入2016年9月至2017年12月中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院內(nèi)分泌科門診確診為甲狀腺功能亢進(jìn)患者60例，均以甲狀腺腫大，煩躁，易怒，多汗，心率快，消瘦易饑等為主要臨床表現(xiàn)，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組30例，對(duì)照組30例。觀察組：男性6例，女24例；年齡18～57歲，平均(36.9110.74)歲；病程平均(10.463.21)個(gè)月。對(duì)照組：男性7例，女23例；年齡22～60歲，平均(37.4510.99)歲；病程平均(9.083.12)個(gè)月。兩組患者一般資料結(jié)果統(tǒng)計(jì)顯示不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國甲狀腺疾病診斷指南》[3]中甲狀腺功能亢進(jìn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且中醫(yī)辨證符合《實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中肝郁火旺、痰瘀互結(jié)型者；年齡18～65歲的成年患者；無其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病如心腦血管疾病、肝炎、結(jié)核病、糖尿病、腎病等；簽署知情同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：甲亢危象；有明顯壓迫癥狀需手術(shù)治療者；合并嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全以及造血功能障礙等其他原發(fā)性疾??；長期服用對(duì)甲狀腺功能有影響的西藥不能停藥者；妊娠、哺乳期婦女；未按規(guī)定服藥，無法判斷療效；患有精神疾病者。

2 治療方法 兩組患者均按照《中國甲狀腺疾病診治指南》[3]要求予以低碘、高熱飲食、高維生素等基礎(chǔ)治療。觀察組：在基礎(chǔ)治療的同時(shí)給予小柴胡湯合旋覆花湯聯(lián)合小劑量甲巰咪唑(國藥準(zhǔn)字J20171078)。方中包括旋覆花、醋柴胡、夏枯草、浙貝各10 g，炒白芍、赤芍各15 g，黃芩6 g，法半夏9 g。若肝火上炎，目赤腫痛者，加青葙子，密蒙花；心煩、不寐者，佐以蓮子心，淡豆豉；若頸部脹痛不適者，加三棱、莪術(shù)；若失眠不寐者，加炒酸棗仁、百合，每劑中藥水煎服，取汁200 ml，分早晚兩次溫服，1劑/d。另予甲巰咪唑10 mg/次，1 次/d，在甲狀腺功能指標(biāo)正常后甲巰咪唑用量調(diào)整為2.5～5 mg/d 維持。對(duì)照組：在基礎(chǔ)治療的同時(shí)給予甲巰咪唑，初始劑量10 mg/次，3次/d。平均4周復(fù)查甲功五項(xiàng)、TSAb，治療過程中甲巰咪唑用量根據(jù)患者病情可適當(dāng)調(diào)節(jié)劑量(15～40 mg/d)，最大量不超過 60 mg/d。4周為1個(gè)療程，兩組患者均服藥3個(gè)療程。隨訪6個(gè)月。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 甲狀腺激素水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫法測定 FT3、FT4、TSH；甲狀腺自身抗體水平 采用放射免疫分析試劑盒測定促甲狀腺激素受體刺激性抗體(TSAb)；安全性指標(biāo)治療前后測定患者肝功、血常規(guī)、心電圖；隨訪6個(gè)月內(nèi)兩組患者甲功的反跳情況。臨床控制：癥狀消失，脈搏、心率恢復(fù)正常，甲狀腺無震顫及血管雜音，甲狀腺激素水平恢復(fù)正常。顯效：癥狀基本消失，脈搏、心率明顯降低，甲狀腺無震顫及血管雜音，甲狀腺激素水平趨于正常。有效：癥狀有所緩解，脈搏、心率有所減慢，甲狀腺縮小，甲狀腺震顫及血管雜音有所改善，甲狀腺激素水平下降明顯。無效: 與治療前比較無變化或有所加重[5]?？傆行?臨床控制率+顯效率+有效率。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組臨床控制患者11例(37%)、顯效患者12例(40%)、有效患者3例(10%)，總有效率87%。對(duì)照組臨床控制患者6例(20%)、顯效患者10例(33.3%)、有效患者3例(10%)，總有效率63.3%。兩組患者總有效率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2 兩組患者TSAb、FT3、FT4、TSH 變化比較 治療前兩組患者TSAb、FT3、FT4、TSH 指標(biāo)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后兩組患者TSAb、FT3、FT4均明顯下降，TSH值顯著高于治療前，且P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，觀察組與對(duì)照組TSAb抗體滴度相比，觀察組明顯低于對(duì)照組，且P<0.05；但在甲功方面兩組患者療后數(shù)據(jù)相比不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與樣本量過小或統(tǒng)計(jì)誤差有關(guān)，暫且不能認(rèn)為觀察組治療效果不如對(duì)照組。見表1。

表1 兩組患者TSAb、FT3、FT4、TSH 變化

3 兩組患者TSAb值下降程度比較 對(duì)兩組患者治療前后TSAb差值采用兩樣本t檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)觀察組TSAb下降均值10.84IU/L，對(duì)照組TSAb下降均值5.48IU/L，觀察組對(duì)改善甲亢患者抗體滴度方面優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

4 兩組患者治療過程中肝損害發(fā)生率 在整個(gè)治療周期中，兩組均未出現(xiàn)脫落患者。我們發(fā)現(xiàn)觀察組肝功能不全患者0例(0%)，對(duì)照組肝功能不全6例(20%)，觀察組肝損害率明顯小于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

5 兩組患者治療過程中粒細(xì)胞減少發(fā)生率 觀察組在治療過程中，發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞減少1例(3%)；對(duì)照組在治療過程中，發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞減少5例(16.7%)。觀察組粒細(xì)胞減少發(fā)生率小于對(duì)照組，可能由于樣本含量過少，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

6 兩組患者隨訪6個(gè)月后病情反跳率 觀察組隨訪6個(gè)月病情反跳2例(6%)，對(duì)照組隨訪6個(gè)月因減藥出現(xiàn)病情反跳8例(26.7%)，觀察組反跳率小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

討 論

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，甲亢隸屬“癭病”范疇，“喜癭有核瘰瘰耳”是古人早期對(duì)癭病特征的認(rèn)識(shí)。少陽初升之陽，其氣畏郁，小柴胡湯開郁結(jié)以治郁證首當(dāng)其沖[6]。小柴胡湯合旋覆花湯，二方合用，加減化裁，一則為增強(qiáng)疏達(dá)肝氣之功，使肝木條達(dá)，則六腑之氣通達(dá)無阻；二則為增益化瘀散結(jié)之效，使氣滯、痰凝、瘀血消而散之。方中醋柴胡，苦，微寒，主“酸入肝”，選用藥味偏酸之醋柴胡可以增加其升散之性，增強(qiáng)其疏肝作用[7]。黃芩，其味苦，主降少陽之相火，具有清瀉肝火之功。柴胡、黃芩二藥合用，清中有散，少陽經(jīng)受邪并累及肝經(jīng),內(nèi)寓少陽相火郁而化熱,《素問·至真要大論》曰: “火淫于內(nèi)，以苦發(fā)之”，黃芩、柴胡二者同為苦味，可發(fā)肝膽內(nèi)郁之少陽相火[8]。旋覆花辛苦溫，歸肝經(jīng)， 《神農(nóng)本草經(jīng)》[9]中關(guān)于旋覆花有記載：“主結(jié)氣，脅下滿，驚悸，除水，去五臟間寒熱，補(bǔ)中下氣”,此為走散之藥，善行脅肋之氣，其味咸，又兼?zhèn)滠泩?jiān)散結(jié)之功，重用旋覆花10 g，意在通行胸脅瘀滯結(jié)氣。白芍，性平，具有養(yǎng)血柔肝，平抑肝陽之功。赤芍味苦，長于清熱涼血，散瘀止痛?！吧炙幹餍皻飧雇矗?，破堅(jiān)積，止痛，益氣”，二芍共用，寓散于補(bǔ)，一散一斂，調(diào)和肝經(jīng)之氣血。半夏味辛，性溫，善消痞散結(jié)；夏枯草辛、苦、寒，歸肝膽二經(jīng)，長于清肝瀉火，散結(jié)消腫，明目；浙貝母味苦，性寒，取其清熱化痰，解毒散結(jié)之功。半夏、夏枯草、浙貝三藥合用，共助旋覆花消癭散結(jié)之功。全方諸藥相配，以疏肝行氣，散結(jié)消癭為主，養(yǎng)血柔肝為輔。停藥后甲功反彈甚至導(dǎo)致藥物性甲減等諸多問題。臨床研究發(fā)現(xiàn)中藥可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，影響淋巴細(xì)胞蛋白質(zhì)表達(dá)譜的變化[10]。劉曉斌等[11]指出小柴胡湯能升高LL-2水平，降低IL-6水平，減輕肝損傷，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。柴胡皂苷d、黃芩苷為柴胡、黃芩的主要活性成分，兩者均對(duì)CCL4誘導(dǎo)活化后的HSC的分泌功能、TLR4和NF-κBp65基因及蛋白的表達(dá)，從而抗肝纖維化[12]?，F(xiàn)在藥理研究表明旋覆花的主要特征性化學(xué)成分是倍半萜類，具有抗炎癥、抗氧化、抗肝損傷等一系列的功效[13]，張建軍等[14]在對(duì)赤白二芍的現(xiàn)代臨床應(yīng)用評(píng)述中提出，白芍總苷可通過調(diào)節(jié)中樞單胺類類神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮抗抑郁作用，與白芍疏肝解郁，平抑肝陽相符；赤芍水提物可調(diào)節(jié)不同蛋白點(diǎn)，降低內(nèi)毒素，從而達(dá)到解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用，與赤芍清熱涼血、化瘀止痛的療效相符。柴胡、白芍、夏枯草、浙貝等藥組成的中藥復(fù)方能降低甲狀腺自身抗體及相關(guān)細(xì)胞因子水平，減輕其甲狀腺超微病理損傷，減緩甲狀腺細(xì)胞凋亡[15]。