基于真實(shí)世界的加味黃芪赤風(fēng)湯治療IgA腎病的臨床療效評(píng)價(jià)

于子凱 李劉生 張 昱 趙明明 司 遠(yuǎn) 張麗敏

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京,100091)

真實(shí)世界研究(Real World Study,RWS)是指在較大樣本量(覆蓋具有代表性的更廣大受試人群)的基礎(chǔ)上,根據(jù)患者的實(shí)際病情和意愿非隨機(jī)選擇治療措施,開(kāi)展長(zhǎng)期評(píng)價(jià),并注重有意義的結(jié)局治療,去驗(yàn)證一種已經(jīng)認(rèn)為有效的治療措施在真實(shí)醫(yī)療實(shí)踐中的有效性和安全性[1]。辨證論治和綜合干預(yù)是中醫(yī)臨床用藥的基本特征,隨著對(duì)臨床醫(yī)學(xué)研究方法的逐漸深入了解和中醫(yī)臨床實(shí)實(shí)踐的迫切需要,真實(shí)世界研究受到越來(lái)越多的研究人員關(guān)注。在我國(guó),原發(fā)性腎小球腎炎是最常見(jiàn)的腎臟疾病[2],其中IgA腎病(IgA Nephropathy,IgAN)發(fā)病率高,占原發(fā)性腎小球疾病中的40%～50%[3-4]。前期臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)加味黃芪赤風(fēng)湯治療蛋白尿安全有效[5-11]。調(diào)查顯示,氣虛血瘀是IgAN的主要證型之一[12],因此,我們應(yīng)用真實(shí)世界研究,探究加味黃芪赤風(fēng)湯治療IgAN的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2015年1月至2016年12月張昱教授門診收治的氣虛血瘀型IgAN患者295例,其中男144例,女151例;年齡15～70歲,平均年齡(37.63±10.86)歲;蛋白尿(1.85±0.83)g/24 h,血肌酐(76.37±18.65)μmol/L;平均病程43個(gè)月。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)采用以證為主,證病結(jié)合的方式,臨床選擇中醫(yī)氣虛血瘀證,西醫(yī)經(jīng)腎穿刺活檢確診為IgA腎病的門診患者。本病診斷依靠腎活檢標(biāo)本的免疫病理學(xué)檢查,即腎小球系膜區(qū)或伴毛細(xì)血管壁IgA為主的免疫球蛋白呈顆粒樣或團(tuán)塊樣沉積。診斷原發(fā)性IgA腎病時(shí),必須排除肝硬化、過(guò)敏性紫癜等所致繼發(fā)性IgA沉積的疾病后方可成立。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)經(jīng)腎穿刺活檢診斷為IgA腎病;2)中醫(yī)辨證屬“氣虛血瘀證”者,氣虛血瘀證[13]主癥:a.腰脊酸痛;b.疲倦乏力;c.水腫;d.納少或脘脹;e.面色黧黑或晦暗;f.腰痛固定或刺痛;g.舌色紫暗或有瘀斑瘀點(diǎn)。次癥:a.大便溏;b.尿頻或夜尿多;c.舌質(zhì)淡紅;d.有齒痕;e.苔薄白;f.肌膚甲錯(cuò)或肢體麻木;g.脈細(xì)或細(xì)澀。主癥7項(xiàng)具備3項(xiàng),次癥3項(xiàng)符合1項(xiàng)即可;3)血肌酐小于450 μmol/L。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)不符合上述西醫(yī)和中醫(yī)診斷的患者;2)就診前聯(lián)合應(yīng)用ACEI/ARB類藥物的時(shí)長(zhǎng)<6個(gè)月;3)伴隨應(yīng)用影響腎功能的中成藥、湯藥制劑和其他藥物;4)伴隨應(yīng)用糾正貧血、酸中毒、高血鉀、巧磷代謝失調(diào)等藥物。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)患者在治療周期因各種原因不愿意繼續(xù)服用藥物主動(dòng)退出;2)研究中病情加重或發(fā)生并發(fā)癥,不宜繼續(xù)接受治療或需改變治療策略;3)失訪等。

1.6 治療方法

1.6.1 基礎(chǔ)治療 包括:1)飲食依據(jù)《慢性腎臟病蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)治療專家共識(shí)》,每天攝入蛋白質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)為0.8～1.0 g/kg。在控制蛋白質(zhì)攝入的同時(shí),每天應(yīng)攝入的熱量標(biāo)準(zhǔn)30～50 Kcal/kg;2)血壓高用藥參照K/DOQI指南,將血壓降至130/80 mmHg。應(yīng)用鈣離子括抗劑(Ca2+Channel Blocker,CCB),如果血壓不能降至130/80 mmHg,可加用β、α受體阻滯劑或中樞性降壓藥;3)高血脂的干預(yù),依據(jù)1997年我國(guó)血脂防治建議和美國(guó)2001年5月公布的國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃第III次報(bào)告(NCEP ATPIII)標(biāo)準(zhǔn),使總膽固醇<5.72 mmol/L(220 mg/dL),LDL膽固醇<3.64 mmol/L(140 mg/dL),三酰甘油<2.26 mmol/L(2 000 mg/dL)。調(diào)脂藥物可用辛伐他汀片20 mg/d。

1.6.2 中藥治療 加味黃芪赤風(fēng)湯的基本方由生黃芪30 g、赤芍10 g、防風(fēng)10 g、穿山龍10 g組成,兼有水腫加冬瓜皮20 g、澤蘭10 g;兼有腰膝酸軟者加川懷牛膝各15 g、川續(xù)斷20 g;兼有咽喉疼痛者,加金銀花10 g、桔梗6 g;兼有腹脹納差者,加雞內(nèi)金10 g。1劑/d,水煎,分2次服用,治療24周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 綜合療效分析 1)中醫(yī)癥狀積分變化:于治療前、治療后24周,按照中醫(yī)癥狀積分分級(jí)量化表,對(duì)每一位患者中醫(yī)癥狀進(jìn)行積分分級(jí)評(píng)估。按照“正常、輕、中、重”程度,賦予“0分、1分、2分、3分”;2)24 h尿蛋白定量變化。

1.7.2 分析BMI水平對(duì)療效的影響 參照2013年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)頒布的《成人體重判定》,將納入病分為BMI正常組:18.5～22.9 kg/m2,BMI超重組:大于23 kg/m2。比較2組24 h尿蛋白定量值及中醫(yī)癥狀積分值的變化情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.8.1 中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[13],1)顯效:與基線值比較,證候積分下降>70%;2)有效:證候積分下降>30%;3)無(wú)效:證候積分下降<30%。

1.8.2 西醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn) 1)顯效:與基線值比較,24 h尿蛋白定量下降>50%;2)有效:與基線值比較,24 h尿蛋白定量下降25～50%;3)無(wú)效:未達(dá)上述療效標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 綜合療效分析 應(yīng)用加味黃芪赤風(fēng)湯治療24周后,在24 h尿蛋白定量水平方面總有效率達(dá)77%;在中醫(yī)癥狀積分方面總有效率達(dá)72%。見(jiàn)表1。加味黃芪赤風(fēng)湯治療24周后24 h尿蛋白定量水平下降,與治療前比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。加味黃芪赤風(fēng)湯治療24周后中醫(yī)癥狀積分下降,與治療前比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.2 BMI對(duì)加味黃芪赤風(fēng)湯療效的影響 應(yīng)用加味黃芪赤風(fēng)湯治療24周后,在24 h尿蛋白定量水平方面:BMI達(dá)標(biāo)(18.5～22.9 kg/m2)患者有效率達(dá)82.4%,BMI超重(>23 kg/m2)患者的治療有效率為72.4%,經(jīng)χ2檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);在中醫(yī)癥狀積分方面:BMI達(dá)標(biāo)患者有效率65.6%,BMI超重患者有效率62.9%,經(jīng)χ2檢驗(yàn),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3、表4。選取BMI超重患者,經(jīng)加味黃芪赤風(fēng)湯治療24周后,24 h尿蛋白定量下降明顯,與治療前比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表5。

表1 治療后患者24 h尿蛋白定量及中醫(yī)癥狀積分的變化

表2 治療前后24 h尿蛋白定量水平及中醫(yī)癥狀積分比較

注:24周與0周比較,*P<0.01

表3 加味黃芪赤風(fēng)湯對(duì)不同BMI水平患者的24 h尿蛋白定量療效比較

表4 加味黃芪赤風(fēng)湯對(duì)不同BMI水平患者中醫(yī)癥狀積分變化的比較

表5 治療前后BMI>23 kg/m2患者24 h尿蛋白定量療效比較

注:24周與0周比較,*P<0.01

3 討論

中醫(yī)藥學(xué)是整體論引領(lǐng)下的生命科學(xué)和人文科學(xué)相融合的醫(yī)學(xué)科學(xué)體系,其強(qiáng)調(diào)整體觀及辨證論治,這兩大學(xué)科特點(diǎn)也決定了開(kāi)展中醫(yī)藥的研究需要在真實(shí)世界的條件下進(jìn)行。RCT提供“理想”環(huán)境下的干預(yù)結(jié)果信息,而臨床面對(duì)的不是“理想”狀態(tài)下的疾病,而是置于自然、社會(huì)、心理的多維環(huán)境之中的患者,說(shuō)明經(jīng)典RCT結(jié)果與臨床應(yīng)用還有距離。因此,強(qiáng)調(diào)遵循臨床實(shí)際、充分考慮患者意愿的真實(shí)世界研究理念發(fā)展起來(lái)。作為RCT研究的一種補(bǔ)充,真實(shí)世界研究范式強(qiáng)調(diào)人、數(shù)據(jù)、研究問(wèn)題與醫(yī)療實(shí)踐融合交替,是從臨床中來(lái)到臨床中去的臨床科研一體化科研范式[13]。這種研究范式與中醫(yī)藥學(xué)的傳統(tǒng)研究實(shí)踐相似,可以更好的反應(yīng)真實(shí)臨床情況,進(jìn)一步合理的制定適用于真實(shí)臨床環(huán)境下的治療規(guī)范,指導(dǎo)日常醫(yī)療活動(dòng),是中醫(yī)藥臨床研究與現(xiàn)代科學(xué)研究方法的一個(gè)新的切入點(diǎn)。

蛋白尿是IgAN的主要臨床表現(xiàn)之一,也是導(dǎo)致IgAN進(jìn)展到慢性腎衰竭的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[14]。蛋白質(zhì)的流失多與外邪侵襲,臟腑陰陽(yáng)失衡有關(guān);由于病理產(chǎn)物瘀積的作用,進(jìn)一步加重蛋白質(zhì)的喪失。其中脾主升清及腎藏精功能失調(diào)可直接引起蛋白尿產(chǎn)生,因此,蛋白尿形成的基本病機(jī)當(dāng)以脾腎氣虛為主。但內(nèi)風(fēng)外風(fēng)、濕熱毒邪、瘀血等病理因素,可增加蛋白尿的產(chǎn)生,并決定病情的進(jìn)展和預(yù)后。IgAN大多病程較長(zhǎng),該特點(diǎn)與中醫(yī)“久病多虛瘀”的病機(jī)特點(diǎn)相吻合。清代醫(yī)學(xué)家王清任也有關(guān)于“久病則氣虛致瘀”的論述。因此,IgAN蛋白尿可從虛、瘀論治。

基于以上病機(jī),張昱教授在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中,總結(jié)創(chuàng)制出治療IgAN蛋白尿的有效方劑加味黃芪赤風(fēng)湯。該方在清代醫(yī)家王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》所載黃芪赤風(fēng)湯的基礎(chǔ)上加味而成,主要由生黃芪、赤芍、防風(fēng)、金櫻子、芡實(shí)、穿山龍、地龍、白花蛇舌草等組成,與,IgAN“虛-瘀”的主要病機(jī)特點(diǎn)相符,具有益氣活血祛風(fēng)之功效。前期研究通過(guò)RCT的方法證實(shí)加味黃芪赤風(fēng)湯與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor,ACEI)類藥物在治療慢性腎臟病方面效果相當(dāng),而且試驗(yàn)期間并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)患者肝腎等臟器功能產(chǎn)生不良作用[15]。本研究應(yīng)用真實(shí)世界研究,經(jīng)治療后24 h尿蛋白定量水平及中醫(yī)癥狀積分與0周比較下降明顯。證實(shí)在真實(shí)的臨床條件下,加味黃芪赤風(fēng)湯對(duì)IgAN蛋白尿的治療效果顯著,為加味黃芪赤風(fēng)湯的臨床應(yīng)用提供了更加完善的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

以BMI水平進(jìn)行分組后,2組IgAN患者中醫(yī)癥狀改善差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明IgAN患者辨證符合氣虛血瘀證型,均可應(yīng)用加味黃芪赤風(fēng)湯進(jìn)行干預(yù),以改善患者中醫(yī)臨床癥狀。然而,超重患者加味黃芪赤風(fēng)湯治療24周后其治療有效率為72.4%,低于BMI達(dá)標(biāo)患者82.4%的有效率,結(jié)果差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)超重患者治療前后24 h尿蛋白定量水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)治療后24 h尿蛋白定量水平與治療前比較有明顯的下降,結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明加味黃芪赤風(fēng)湯對(duì)超重的IgAN患者也有一定的療效,但是超重患者治療整體有效率低于BMI達(dá)標(biāo)患者,說(shuō)明BMI水平可能對(duì)加味黃芪赤風(fēng)湯治療IgAN蛋白尿的整體有效率有一定程度的影響,因此,BMI水平可能影響IgAN蛋白尿患者的恢復(fù)治療,在應(yīng)用加味黃芪赤風(fēng)湯治療IgAN蛋白尿患者時(shí)應(yīng)該關(guān)注患者BMI水平,使患者BMI水平達(dá)標(biāo),以增強(qiáng)加味黃芪赤風(fēng)湯的臨床療效,同時(shí)提高IgAN蛋白尿患者的治療有效率。

本研究應(yīng)用加味黃芪赤風(fēng)湯治療IgA腎病觀察時(shí)間較短,且按照真實(shí)世界研究所需要的病例數(shù)也較少,可能使本研究的結(jié)果有一定的局限性,因此,今后的研究應(yīng)延長(zhǎng)加味黃芪赤風(fēng)湯的干預(yù)周期,增加病例數(shù),以期更好地研究加味黃芪赤風(fēng)湯臨床上治療IgAN蛋白尿療效的有效性和穩(wěn)定性,為臨床應(yīng)用提供更充分的參考依據(jù)。